Fluconazol

Fluconazol
Nombre (IUPAC) sistemático
2-(2,4-difluorophenyl)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
Identificadores
Número CAS	86386-73-4
Código ATC	D01AC15
PubChem	3365
DrugBank	APRD00327
UNII	8VZV102JFY
KEGG	D00322
ChEBI	46081
Datos químicos
Fórmula	C13H12N6F2O
Peso mol.	306,271 g/mol
SMILES Fc1ccc(c(F)c1)C(O)(Cn2ncnc2)Cn3ncnc3
InChI InChI=1S/C13H12F2N6O/c14-10-1-2-11(12(15)3-10)13(22,4-20-8-16-6-18-20)5-21-9-17-7-19-21/h1-3,6-9,22H,4-5H2 Key: RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N
Farmacocinética
Biodisponibilidad	> 90 %
Unión proteica	11-12 %
Metabolismo	Hepático 11%
Vida media	30 horas (rango 20-50 horas)
Excreción	Renal 61 - 88 %
Datos clínicos
Cat. embarazo	D (Au), C (U.S.)
Estado legal	S3/S4 (Au), POM (UK), ℞-only (U.S.)
Vías de adm.	Oral, intravenosa, tópico

El fluconazol (INN) es una toxina triazol antimicótico usado en el tratamiento y prevención de infecciones fúngicas superficiales y sistémicas. En forma de polvo a granel, se presenta como un polvo cristalino blanco o casi blanco, y presenta polimorfismo. Es fácilmente soluble en metanol, alcohol y acetona, y poco soluble en 2-propanol y cloroformo; es ligeramente soluble en agua y muy ligeramente soluble en tolueno.​

Farmacología

Mecanismo de acción

Como otros antihongos imidazol y triazol, el fluconazol inhibe el citocromo P450 fúngico de la enzima 14α-demetilasa. La actividad de la demetilasa mamífera es mucho menos sensible al fluconazol que la demetilasa fúngica. Esta inhibición previene la conversión de lanosterol a ergosterol, componente esencial de la membrana citoplasmática, y subsecuente acumulación de esteroles 14α-metil.​ El fluconazol es principalmente fungistático, pero puede funcionar como fungicida contra ciertos organismos en una dosis dependiente. Se recomienda el uso en parejas que desean iniciar una vida sexual activa sin protección, lo cual ayuda a disminuir las cargas fungicas en ambos y fortalecer el sistema inmune

Microbiología

El fluconazol es activo contra los siguientes microorganismos:​

• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp. (excepto C. Khjhkrusei y C. glabrata)
• Coccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Epidermophyton spp.
• Histoplasma capsulatum
• Microsporum spp.
• Trichophyton spp.

Farmacocinética

Siguiendo la vía de dosificación oral, el fluconazol se absorbe por completo en dos horas. La biodisponibilidad no se ve afectada significativamente por ingreso concomitante de alimentos o el uso de antagonistas H₂ (ranitidina). Las concentraciones medidas en la orina y en piel son aproximadamente 10 veces la concentración plasmática, mientras que en la saliva, en el esputo y en el fluido vaginal las concentraciones se aproximan a la concentración plasmática, siguiendo un rango de dosis estándar de entre 100 mg y 400 mg/día. La vida media de eliminación del fluconazol sigue una cinética de orden cero, y solo el 10 por ciento de lo eliminado se debe al metabolismo, el resto se excreta en la orina y en el sudor. Los pacientes con función renal deficiente asumen el riesgo de sobredosis, al igual que aquellos pacientes que ingieren sustancias como la warfarina.

Uso clínico

Indicaciones

El fluconazol está indicado para el tratamiento y la profilaxis de infecciones fúngicas donde otros antihongos fallaron o no se toleraron (entre otras cosas, debido a los efectos adversos), entre otras:​

• Candidiasis por razas susceptibles de Candida
• Tinea corporis, tinea cruris o tinea pedis
• Onicomicosis
• Meningitis criptocócida

El fluconazol puede usarse en la primera línea para las siguientes indicaciones:​

• Coccidioidomicosis
• Criptococosis
• Histoplasmosis
• Profilaxis de candidiasis en sujetos inmunocomprometidos

Dosificación (posología)

La posología varía con la indicación y entre grupos de pacientes, yendo de: dos semanas de cursado con 150 mg/día para candidiasis vulvovaginal, a 150–300 mg/día por semana para infecciones cutáneas resistentes o algunas indicaciones profilácticas. Puede utilizarse una dosis de 50–600 mg/día para infecciones sistémicas y/o graves, y se están usando 800 mg/día en infecciones de urgencia tales como las meningitis causadas por levaduras. Las dosis pediátricas varían entre 3 y 12 mg/Kg/día dependiendo de la indicación de la que se trate.​ Una dosis de carga se indicará al entrar a un esquema diario de dosificación; por ejemplo, el primer día suele utilizarse una dosis de carga de 200 mg, con una dosis de 150 mg/día durante los siguientes días.​

Contraindicaciones

El fluconazol está contraindicado en pacientes con:​

• hipersensibilidad conocida al fluconazol o a otros antihongos tipo azoles
• uso concomitante de cisaprida, debido al riesgo de graves arritmias cardíacas

Precauciones

La terapia con fluconazol se ha asociado con la prolongación del intervalo QT, que puede liderar una seria arritmia cardíaca, por lo que se prescribe con precaución en pacientes con factores de riesgo por prolongados intervalos QT, tales como el desbalance electrolítico o el uso de otras sustancias que pueden prolongar este intervalo QT (particularmente cisaprida).

Raras veces, el fluconazol puede asociarse también con una hepatotoxicidad grave o letal, y las pruebas de función hepática se usan con regularidad durante la terapia con fluconazol. Además, se tomarán precauciones en pacientes con enfermedad hepática persistente.​ Se han detectado altas concentraciones de fluconazol en la leche materna humana de pacientes que reciben terapia de fluconazol, por lo que su uso es desaconsejable en madres lactantes.​

Efectos adversos

Siguiendo los criterios CIOMS, la reacción adversa a medicamento asociada con terapia de fluconazol incluye:​

• Frecuente: (≥1% y < 10% de los pacientes): exantema, cefalea, vértigo, náuseas, impotencia, vómito, flatulencia, dolor abdominal y diarrea.
• Poco frecuente (>=0,1% y <1% de los pacientes): anorexia, fatiga, constipación.
• Rara (<0,1% y >= 0.01% de los pacientes): oliguria, hipocalcemia, parestesia, alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia, otras discrasias sanguíneas, hepatotoxicidad grave, que incluye fallo hepático y reacciones anafilácticas/reacciones anafilactoides.
• Muy rara (< 0.01%): intervalo QT prolongado, torsades de pointes.

Interacciones con fármacos

El fluconazol es un inhibidor del sistema citocromo P450 humano, particularmente las isozimas CYP2C9 y CYP3A4. En teoría, el fluconazol hace decrecer el metabolismo e incrementar la concentración de algún fármaco metabolizado por esas enzimas. Por otra parte, su efecto potencial sobre el intervalo QT incrementa el riesgo de arritmia cardiaca si se usa concurrentemente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT.