Receptor de antígeno quimérico

Receptor de antígeno quimérico unido a un linfocito T, en estrecho contacto con una célula cancerosa.

Un receptor de antígeno quimérico (del inglés Chimeric antigen receptor CAR), es un receptor artificial de un linfocito T producido mediante ingeniería genética, se denominan quiméricos por estar compuestos por partes de diferentes anticuerpos. Los receptores de antígeno quimérico son receptores introducidos artificialmente en los linfocitos T. De esta forma el linfocito T reconoce ciertos antígenos específicos de la membrana de las células cancerosas.​ Se utilizan con fines terapéuticos en las en células T, linfocitos que han sido diseñados genéticamente para producir un receptor artificial de células T para su uso en inmunoterapia. El nombre más habitual por el que se conocen a estos linfocitos son células CAR-T.​

Los receptores de antígeno quimérico se logra mediante la transferencia de la secuencia de codificación del anticuerpo a la célula T facilitada por vectores retrovirales.

Los CARs se encuentran en investigación como una forma de terapia en contra del cáncer, utilizando una técnica denominada transferencia adoptiva de linfocitos T. Inicialmente, las células T son extraídas del paciente y modificadas genéticamente para que expresen receptores específicos. Una vez modificadas, las células T que adquieren la capacidad de reconocer y destruir las células cancerígenas, son re-introducidas en el paciente. Actualmente, se encuentra bajo investigación el uso de células T modificadas procedentes de donantes diferentes al paciente a tratar.

El concepto para la producción de receptores quiméricos fue explorado primeramente por Yoshihisa Kuwana en 1987, quienes demostraron la factibilidad de fusionar fragmentos de anticuerpos con las cadenas constantes de un receptor de células T de origen murino. Ello permitió crear un híbrido entre los receptores que median la inmunidad humoral y la celular. Posteriormente, los inmunólogos israelíes Gideon Gross y Zelig Eshhar replicaron los hallazgos de Kuwana, y demostraron que dicha configuración podía realizarse mediante un receptor consistente en una única cadena de aminoácidos.​​ Actualmente, las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) han logrado buenas respuestas en neoplasias hematológicas, con datos de estudios clínicos que demuestran altas tasas de respuesta completa en la leucemia y el linfoma.​​​ ​

Uso médico

Producción e infusión de células T con receptor de antígeno quimérico 
1. Las células T se aíslan de la sangre de un paciente 
2. Un nuevo gen que codifica un receptor de antígeno quimérico se incorpora a las células T 
3. Las células T modificadas ahora son específicas para un antígeno diana deseado 
4. Modificadas Las células T se expanden en cultivo de tejidos 
5. Las células T modificadas se infunden de nuevo en el paciente

Las células T se diseñan genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos dirigidos específicamente hacia los antígenos en las células tumorales de un paciente, luego se infunden en el paciente donde atacan y destruyen las células cancerosas. La transferencia adoptiva de células T que expresan CAR es una terapia anticancerosa prometedora, porque las células T modificadas con CAR pueden diseñarse para dirigirse a prácticamente cualquier antígeno asociado a tumores.

Las primeras investigaciones sobre las células CAR-T se han centrado en los cánceres de la sangre. Los primeros tratamientos aprobados utilizan CAR que se dirigen al antígeno CD19, presente en cánceres derivados de células B, como la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y el linfoma difuso de células B grandes. También se están realizando esfuerzos para diseñar CAR que se dirijan a muchos otros antígenos del cáncer de la sangre, incluido el CD30 en el linfoma de Hodgkin refractario; CD33, CD123 y FLT3 en leucemia mieloide aguda (LMA); y BCMA en el mieloma múltiple.

Los tumores sólidos han presentado un objetivo más difícil. La identificación de buenos antígenos ha sido un desafío: dichos antígenos deben estar altamente expresados en la mayoría de las células cancerosas, pero en gran medida ausentes en los tejidos normales. Las células CAR-T tampoco se transportan de manera eficiente al centro de masas tumorales sólidas, y el microambiente del tumor hostil suprime la actividad de las células T.

Las dos primeras terapias CAR-T aprobadas por la FDA se dirigen al antígeno CD19, que se encuentra en muchos tipos de cánceres de células B. Tisagenlecleucel (Kymriah / Novartis) está aprobado para tratar la leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B en recaída o refractario al tratamiento, mientras que el axicabtagene ciloleucel (Yescarta / Kite Pharma) está aprobado para tratar el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario. Desde 2021 se han aprobado por la FDA y la EMA otros cuatro: Abecma​ y Breyanzi ​ de Bristol Myers Squibb ( BMY ), Tecartus​ de Gilead Sciences ( GILD ) para linfoma de células de manto y leucemia linfoblástica aguda​; y Carvykti ​ de Legend.

Esta técnica también se ha utilizado en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.​

Sinonimia

• Inmunoreceptor quimérico.
• Receptor de células T quimérico.
• Receptor artificial de células T.
• Células CAR-T

Véase también

• Receptor sintético antigénico de linfocitos T
• Linfocitos infiltrantes de tumor (TIM)
• Terapia de linfocitos T con CAR