Mitomicina

Las mitomicinas son una familia de antibióticos alcaloidales aziridínicos aislados de Streptomyces caespitosus o Streptomyces lavendulae​ La mitomicina C (MMC) es un agente quimioterapéutico en virtud a su actividad antitumoral y antibiótica. Se administra por vía intravenosa para tratar varios tipos de cáncer, tales como carcinoma esofágico, cáncer anal y cáncer de mama. También es utilizado para instilaciones del cáncer de vejiga. Provoca toxicidad diferida de la médula ósea y por lo tanto, normalmente se administra a intervalos de 6 semanas. Su uso prolongado puede provocar daño permanente en la médula ósea. Puede provocar fibrosis pulmonar y falla renal.

Mecanismo de acción

La mitomicina C es un crosslinker de ADN. Un crosslink simple por genoma ha mostrado ser efectivo como bactericida. Esto se logra por la activación reductiva seguida por dos N-alquilaciones. Ambas alquilaciones son una secuencia específica por un nucleósido de guanina en la secuencia 5'-CpG-3'.​ Varias quinonas heterocíclicas bis-alquiladas han sido sintetizadas con el fin de explorar sus actividades antitumorales por alquilación reductiva. Las mitomicinas también han sido utilizadas como agentes quimioterapéuticos en cirugía de glaucoma.​

Propiedades

Nombre	Estructura	Fórmula molecular	CAS	Masa molecular (g/mol)	Estado	Fuente natural	Otras propiedades
	Mitomicina A	C16H19N3O6	4055-39-4	349.343	Agujas púrpuras, descompone a 159 - 161 °C	Aislado de Streptomyces caespitosus	Agente antitumoral. Inhibe selectivamente la síntesis de ADN. También es antibiótico. [α]25D = -143(c, 0.1 en MeOH). UV: [ácido]λmax235 (ε) ;285 (ε) ;335 (ε) ;435 (ε) (MeOH/HCl) [base]λmax360 (ε) ;555 (ε) (MeOH/NaOH) [neutral]λmax215 (ε15000) ;317 (ε9300) ;528 (ε1300)(MeOH). LD50 (murino, intravenosa) 1 mg/kg
	Mitomicina B	C16H19N3O6	4055-40-7	349.343	Agujas azul púrpura. Descomponen sin fusión.	Aislado de Streptomyces verticillatus y Streptomyces caespitosus	Agente antitumoral. [α]D = -835 (c, 0.012 en MeOH). UV: [ácido]λmax235 (ε) ;285 (ε) ;335 (ε) ;435 (ε) ( MeOH/HCl) [base]λmax360 (ε) ;555 (ε) ( MeOH/NaOH) [neutral]λmax215 (ε15000) ;317 (ε9300) ;528 (ε1300) ( MeOH). LD50 (murino, intravenosa): 3 mg/kg
	Mitomicina C	C15H18N4O5	50-07-7	334.331	Cristales color azul-violeta PF = 360 °C	Aislado de Streptomyces caespitosus, Streptomyces purpurascens, Streptomyces verticillatus y Streptomyces fervens.	Antibiótico y antineoplástico. Soluble en metanol, cloroformo, acetona, benceno, éter y ácidos. UV: [neutro]λmax217 (ε24600) ;245 (ε11000) ;360 (ε23000) ;558 (ε209) ( MeOH) [neutral]λmax216 (ε21880) ;254;360 (ε21400) ;420;555 (ε235) (MeOH). LD50(rata, oral): 30 mg/kg. LD50 (murino, intravenosa): 5 mg/kg. LD50 (murino, intraperitonel): 9 mg/kg. Teratogénico.
	Mitomicina D	C15H18N4O5	10169-34-3	334.331	Prismas azul-púrpura. PF = 234 - 236 °C	Aislado de Streptomyces caespitosus	Muestra propiedades antileucémicas. UV: [neutro]λmax217;361;558 (MeOH)
	Mitomicina E	C16H20N4O5	74707-94-1	348.358	Sólido	Semisintético	Presenta propiedades antileucémicas. UV: [neutro]λmax217 (ε17800) ;361 (ε19100) ;558 (ε215) (MeOH)
	Mitomicina F	C17H21N3O6	18209-14-8	363.369	Cristales color rojo voláceo. PF = 145 °C	Aislado de Streptomyces caespitosus	Agente antitumoral. LD50 (murino, intravenosa) 4.3 mg/kg. UV: [neutro]λmax220 (ε12050) ;324 (ε7580) ;520 (ε850) ( MeOH).
	Mitomicina J	C17H21N3O6	74985-82-3	363.369	Sólido	Aislado de Streptomyces caespitosus	Agente antitumoral. Soluble en metanol y clroroformo. UV: [neutro]λmax219 (ε12550) ;324 (ε10200) ;539 (ε1230) ( MeOH).
	Mitomicina K	C16H18N2O4	74148-45-1	302.329	Cristales púrpura	Aislado de Streptomyces caespitosus	Agente antitumoral.

Biosíntesis

En general, la biosíntesis de todas las mitomicinas​ procede por combinación de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico(AHBA), D-glucosamina (aparece mal representada abajo), y fosfato de carbamilo, y así se forma el anillo de mitosano. El intermediario clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), también es precursor de otros productos naturales anticáncer tales como la rifamicina y la ansamicina.

Mitosano

Específicamente, la biosíntesis comienza con la adición del fosfoenolpiruvato (PEP) a la eritrosa-4-fosfato. Al producto formado se adiciona una molécula de amoniaco para dar el ácido 4-amino-3-desoxi-D-arabino heptulosónico-7-fosfato (aminoDHAP). Después, la DHQ sintasa cataliza el cierre de un anillo para producir el ácido 4-amino-3-deshidroquínico (aminoDHQ). El producto sufre una doble oxidación vía aminoDHQ deshidratasa para dar el 4-amino-deshidroshikimato (aminoDHS). El intermediario clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), se forma por aromatización de la AHBA.​​

El núcleo de mitosano es sintetizado vía condensación entre AHBA y D-glucosamina. Una vez que la condensación ha ocurrido, el mitosano sufre interconversiones de grupos funcionales.