Вопросы без ответа и пробелы в знаниях
После неожиданных негативных результатов исследований CAST, SWORD и ANDROMEDA врачи стали больше полагаться на интервенционные методы лечения, такие как катетерная абляция и имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД), а фармацевтические компании потеряли интерес к разработке новых ААП. Парадоксально, но использование ААП возросло, однако гибридная ценность сочетания интервенционного вмешательства и ААП-терапии недостаточно изучена.
За последнее время почти не было прогресса в разработке ААП для лечения желудочковых аритмий (ЖА). Это остро необходимо, поскольку интервенционные методы, такие как абляция, имеют ограничения, а терапия с помощью устройств, например, антитахикардитическая стимуляция (АТС) или разряд кардиовертера, причиняет дискомфорт и часто сопровождается выраженными симптомами. Последняя терапия постоянно напоминает пациентам об их зависимости от лечения и хрупкости здоровья.
Мишенями ААП были одиночные или множественные трансмембранные ионные каналы и/или рецепторы вегетативной нервной системы. Появляются новые мишени (противовоспалительные, антифибротические, электрофизиологические, генетические), но прогресс в оценке антиаритмического эффекта воздействия на эти мишени медленный.
Многие механизмы аритмий имеют генетический компонент. Генотипирование часто используется в клинической практике при моногенных заболеваниях и может способствовать эффективной антиаритмической терапии. Однако при полигенных заболеваниях этот подход далек от совершенства. Необходимы такие усовершенствования.
Существует множество теоретических генетических подходов на основе "лекарств", таких как доставка генов, регуляция микроРНК, воздействие на некодирующие РНК и т.д., которые все лучше понимаются на доклиническом уровне и уже применяются у небольших популяций пациентов с генетическими формами заболеваний.
Прецизионные медицинские подходы для подбора подходящей ААП-терапии в зависимости от первопричины недостаточно хорошо разработаны на экспериментальном или клиническом уровне. Развитие машинного обучения и искусственного интеллекта может способствовать прогрессу в этой области.
В ближайшие годы прецизионная медицина станет неотъемлемым компонентом клинической практики, включая и ААП-терапию. Например, комбинация клинических, генетических данных, результатов визуализации и анализа ЭКГ с клеточным ответом ткани, полученной от пациента, на специфические терапии может позволить назначать наиболее эффективное и безопасное лечение. Исследования этой так называемой персонализированной терапии продолжаются.
Большинство аритмий возникают из-за субстрата и/или триггеров, являющихся следствием основных сопутствующих заболеваний. Эффективное лечение коморбидности может предотвратить или снизить вероятность аритмий. Это часто изучалось, но точное фенотипирование основного состояния и адекватная документация возникающей аритмии обычно были недостаточными.
Когда аритмия впервые проявляется клинически, патофизиологический субстрат, поддерживающий аритмию, обычно уже хорошо развит. Однако сейчас доступны использование портативных ЭКГ-устройств и искусственного интеллекта для анализа ЭКГ в синусовом ритме, генетических профилей, биомаркеров и т.д., что позволяет обнаруживать потенциальные аритмии на гораздо более ранней стадии. Пациенты с предсердной кардиомиопатией и ранним началом аритмий могут реагировать на ААП-терапию по-другому и лучше. Это новая возможность для эффективного лечения аритмий.
Выбор ААП часто основывается на основной кардиальной патологии. Этот выбор чаще делался исходя из безопасности, а не эффективности. Опасения, вытекающие из исследования CAST, были широко экстраполированы для ограничения использования препаратов класса Ic при наличии любой формы структурной болезни сердца (СБС). От применения других препаратов рекомендуют воздерживаться на основе чисто теоретических соображений, например, препаратов класса III для пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ). Эти ограничения сузили исследования ААП-терапии при многих формах болезней сердца, таких как клапанные пороки и сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ). Новые исследования должны быть направлены на эти недостаточно изученные области.
Некоторые аритмии клинически "немые" и могут не иметь серьезных клинических последствий до тех пор, пока не пройдет много лет после их начала. Обычные клинические испытания, длящиеся лишь несколько месяцев или лет, не улавливают поздние неблагоприятные исходы. Для решения этой неудовлетворенной потребности необходимы альтернативные дизайны, например, основанные на клинических регистрах.
Следует сравнивать ААП-терапию с альтернативными интервенционными стратегиями. Электрофизиологическому сообществу нелегко проводить такие испытания из-за нежелания пациентов рандомизироваться в сторону от "популярной" интервенционной терапии или опасений по поводу возможных рисков, связанных с интервенционным подходом. По схожим причинам переходы между назначенными группами также часты. Предвзятость врача в пользу конкретной терапии также может играть негативную роль. Одно из решений — проводить такие сравнения на более раннем этапе жизненного цикла интервенционной терапии, но этому противодействует постоянное совершенствование вмешательства и кривая обучения, необходимая для его выполнения. Необходимое решение — улучшить дисциплину проведения исследований, чтобы обеспечить более легкое и быстрое получение этой информации.
Мало исследований оценивали комбинации ААП, хотя некоторые, такие как амиодарон или дронедарон с ранолазином, показывают перспективность. Необходимы дальнейшие исследования других потенциальных комбинаций.
Для эффективного лечения аритмий может потребоваться полимодульный подход. Примерами являются модуляция вегетативной нервной системы, ААП-терапия и абляция. Для определения ценности комбинаций этих терапий необходимы систематические исследования.
Первоначально восстановление ритма при сердечных аритмиях и подавление или отсрочка рецидива аритмии принимались в качестве подходящих клинических и регуляторных исходов для оценки ААП-терапии. Сейчас регуляторные органы считают эти исходы лишь "суррогатными" конечными точками, отдавая предпочтение более клинически значимым показателям, таким как смертность, инсульт, инфаркт миокарда, госпитализации и ухудшение качества жизни. Адекватная оценка этих исходов требует крупных и, как правило, дорогостоящих клинических испытаний на основе соответствующих клинических моделей; во многих случаях они еще не разработаны и их сложно финансировать.
Клинические рекомендации содержат указания по антиаритмической терапии, которые мало изменились за последние десятилетия. Тем не менее, назначаемая ААП-терапия часто не соответствует рекомендациям. В будущем применение ААП, вероятно, станет более сложным, и потребуются серьезные образовательные усилия или внедрение автоматизированных систем поддержки назначений.
Антиаритмические препараты классифицировались на протяжении многих лет по различным версиям схемы, предложенной Vaughan Williams (VW). Альтернативная классификация, известная как "Сицилианский гамбит", была слишком сложной и никогда не использовалась. По мере того как мы начинаем практиковать в эпоху прецизионной медицины, многие элементы "Сицилианского гамбита" будут ценны для назначения более эффективной и безопасной терапии. Использование традиционной классификации VW будет снижаться из-за ее простоты и относительной неточности.
Удивительно, но, несмотря на доказанную эффективность, не все ААП доступны в каждой стране, даже в пределах Европейского Союза, из-за национальных и международных регуляторных ограничений и корпоративных маркетинговых стратегий. Например, вернакалант, цибензолин и дофетилид одобрены EMA, но фармацевтические компании выбирают не поставлять эти препараты во все страны. Морицизин/этмозин был широко одобрен, но компания-производитель решила прекратить его производство. Ибутилид одобрен на национальном уровне и не широко используется. Некоторые препараты, такие как антазолин и ранолазин, не одобрены в качестве антиаритмических средств, но их используют не по прямому назначению. Некоторые препараты, такие как бепридил, пилсикаинид и цибензолин, используются редко, но одобрены в некоторых регионах. Низкие объемы продаж привели к изъятию с рынка некоторых препаратов, таких как хинидин, который ценен при синдроме Бругада (BrS) у взрослых и детей, и мексилетин, который можно использовать при лечении LQTS3, но жалобы специалистов привели к ограниченным поставкам. Это довольно хаотичная ситуация, добавляющая сложности в выбор и доступ к антиаритмической терапии и требующая разрешения.