Антиаритмические препараты в стадии разработки

После перерыва в последние годы несколько новых антиаритмических препаратов (ААП) достигли стадии исследований II или III фазы перед регистрацией, и возможно, что один или несколько станут доступны в ближайшие несколько лет. Это лишь меньшинство из новых молекул с антиаритмическим потенциалом. Большее их количество может появиться в результате доклинической разработки в ближайшем будущем. Только ингибитор гистондеацетилазы 6 (HDAC6) (см. ниже) недавно появился с принципиально новым механизмом действия.

Семь новых препаратов/форм заслуживают упоминания. Два из них используют новые методы доставки препарата для облегчения самостоятельного приема пациентами вне стационара. Два препарата преимущественно ингибируют ионные каналы, которые ранее не рассматривались в качестве мишеней для ААП. Несколько из этих препаратов являются блокаторами множественных ионных каналов, хотя баланс ингибирования каналов или фармакокинетические/фармакодинамические свойства достаточно отличаются, чтобы предложить новые терапевтические возможности.

Этрипамил

Этрипамил — новый блокатор L-типа кальциевых каналов, обладающий быстрым началом действия (Tmax ≤ 7 мин) и короткой продолжительностью эффекта, так как инактивируется эстеразами крови. Вводится в виде назального спрея. Разработан для самостоятельного приема пациентами с целью купирования пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (ПНЖТ), где АВ-узел является критическим компонентом цепи re-enty (т.е. при АВ-узловой реципрокной тахикардии и АВ-реципрокной тахикардии). Удлиняет АВ-проведение и снижает точку Венкебаха. Препарат изучался при введении медицинским персоналом в условиях электрофизиологической лаборатории для купирования индуцированной ПНЖТ. Было показано, что доза 70 мг

наиболее подходит, купируя 90% тахикардий без значительной гипотензии. Впоследствии были проведены несколько крупных исследований с существенным расширением, где пациенты самостоятельно вводили препарат вне медицинского учреждения. В самом последнем из этих исследований — RAPID — показатель восстановления синусового ритма через 30 минут составил 64% (63/99) на фоне этрипамила по сравнению с 31% (26/85) на плацебо. Нежелательные явления были редкими, в основном ограничиваясь местным раздражением слизистой носа и другими легкими эффектами.

Этрипамил также изучался для лечения ФП с быстрым желудочковым ответом (>110 уд./мин). В исследовании ReVeRa, где препарат вводился медицинским персоналом пациентам, поступившим в приемное отделение с высокой ЧСС, частота желудочкового ритма снижалась в среднем на 30 уд./мин (скорректировано на плацебо). Эффект длился до 150 минут и ассоциировался с удовлетворенностью пациентов и облегчением симптомов. Это предполагает, что этрипамил может быть полезен для быстрого симптоматического облегчения, позволяя транспортировать пациента в медицинское учреждение для кардиоверсии или выиграть время для начала действия других методов самолечения, таких как "таблетка в кармане" (PITP) пероральными ААП или блокаторами АВ-узла.

Ингаляционный флекаинид

Флекаинид — эффективный антиаритмический препарат, применяемый перорально для профилактики рецидивов ФП или ее купирования (PITP). Купирование ФП после перорального приема флекаинида занимает в среднем от 2 до 4 часов, тогда как при применении ингаляционной формы в наивысшей дозе 48% эпизодов ФП были купированы с медианным временем до восстановления ритма 8 минут. У небольшого числа пациентов после восстановления ритма отмечались паузы, брадикардия или ТП с проведением 1:1. В некоторых исследованиях частота купирования недавно возникшей ФП с помощью ингаляционного ацетата флекаинида составила 42,6% с медианным временем до восстановления 14,6 мин. Недавнее рандомизированное клиническое исследование (RESTORE-1 ) показало, что ингаляционный флекаинид был значительно эффективнее плацебо в восстановлении синусового ритма при ФП в течение 90 минут (30,8% против 0,0%). Медианное время до восстановления составило 12,8 мин. Данные по безопасности не выявили серьезных нежелательных явлений. Требуются дальнейшие исследования для оптимизации состава препарата и способа ингаляции, чтобы достичь более высоких концентраций в плазме и улучшить показатели купирования ФП при сохранении благоприятного профиля безопасности.

Ингибиторы калиевых каналов, активируемых кальцием малой проводимости

AP30663 — ингибитор калиевых каналов малой проводимости, активируемых Ca²⁺ (KCa2), со слабым побочным ингибированием тока IKr. Каналы KCa2 повышены у пациентов с ФП и демонстрируют повышенную чувствительность к Ca²⁺, что увеличивает вероятность их открытия. AP30663 снижает чувствительность каналов KCa2 к Ca²⁺ и значительно удлиняет рефрактерность предсердий при лишь незначительном увеличении интервала QT. Вероятность провокации ЖА представляется низкой, поскольку даже в условиях выраженной гипокалиемии в сердцах морских свинок, в отличие от дофетилида, он не вызывал ЖА. В экспериментальных моделях он купирует ФП, индуцированную стимуляцией и резистентную к вернакаланту. Однако у здоровых добровольцев было обнаружено дозозависимое удлинение скорректированного на плацебо интервала QTc до 18 мс. В исследовании II фазы AP30663 участвовали 63 пациента с текущим эпизодом ФП, рандомизированные на прием AP30663 или плацебо. Восстановление синусового ритма через 90 минут происходило значительно чаще у получавших активный препарат по сравнению с плацебо. Не было никаких неблагоприятных сигналов

по безопасности, кроме удлинения интервала QT. По этой причине планируется начать плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с молекулой второго поколения, обладающей большей специфичностью к каналу KCa2 и без побочного ингибирования IKr.

Сулькардин (HBI-3000)

Этот блокатор множественных ионных каналов (INa,P, INa,L>, ICa,L< и IKr), подобно ранолазину, разрабатывается для лечения желудочковых тахиаритмий и ФП. Сулькардин вызывает дозозависимое увеличение всех интервалов на ЭКГ, за исключением интервала от точки J до пика зубца T, который он укорачивает. Препарат подавляет ранние постдеполяризации (EAD), индуцированные дофетилидом, и не ожидается, что он будет вызывать пируэтную тахикардию. Сулькардин изучается в исследовании по подбору дозы для купирования ФП путем внутривенной инфузии.

Доксапрам

Доксапрам — ингибитор TASK1-каналов (TWIK-related acid-sensitive K⁺ channel 1), уже одобренный в качестве дыхательного стимулятора. Экспрессия TASK1 повышена при ФП и способствует укорочению потенциала действия предсердий. Ингибиторы TASK1 увеличивают рефрактерный период предсердий и снижают нагрузку ФП в экспериментальных моделях на животных. Поскольку каналы TASK-1 обнаруживаются в ткани предсердий, но не желудочков, желудочковая проаритмия не ожидается. Исследование DOCTOS (Doxapram Conversion TO Sinus rhythm) в настоящее время проводится для оценки эффективности внутривенного доксапрама для кардиоверсии ФП.

Буциндолол

Буциндолол — неселективный β-адреноблокатор, который также ингибирует α1-адренорецепторы, потенциально вызывая вазодилатацию. В подгрупповом анализе исследования BEST возникновение новой ФП было снижено на 75% у пациентов с гомозиготным генотипом β1 389 аргинин (Arg/Arg), но не было снижения у пациентов с генотипом β1 389 Arg/Gly, которые составляли ~50% популяции подгруппы.

В исследовании GENETIC AF пациенты с СНснФВ и генотипом ADR β1 Arg/Arg были рандомизированы на буциндолол или метопролол. Буциндолол не увеличивал время до рецидива ФП/ТП или общей смертности, но были отмечены тенденции в подгруппах с диагностированной ФП и СН менее 12 лет назад и с началом ФП, которое не предшествовало СН более чем на 2 года. В подгруппе пациентов с имплантированным петлевым регистратором (loop recorder) нагрузка ФП была значимо снижена на 33% у пациентов, получавших буциндолол, также как и число вмешательств по поводу ФП, уровень норадреналина в плазме и N-концевого пропептида натрийуретического гормона мозгового типа. Брадикардия возникала реже при лечении буциндололом по сравнению с метопрололом.

Будиодарон

Будиодарон — блокатор множественных ионных каналов, аналогичный амиодарону, но с коротким периодом полувыведения. Было показано, что он эффективен в снижении ФП у пациентов с имплантированным кардиостимулятором (ЭКС), страдавших пароксизмальной ФП (исследование PASCAL). В последнее время интерес к этой молекуле возобновился, и запланированы новые клинические исследования.

Ингибиторы гистондеацетилазы 6

PKN605 — мощный и селективный ингибитор HDAC6, разрабатываемый в качестве пероральной терапии ФП. При ФП рефрактерность кардиомиоцитов, измеряемая по продолжительности потенциала действия при 90% реполяризации (APD 90), укорачивается, что способствует образованию кругов reentry и облегчает инициацию и поддержание ФП. Ингибирование HDAC6, как ожидается, нормализует APD 90, уменьшая субстрат для re-entry и восстанавливая синусовый ритм. Будучи цитозольным ферментом, HDAC6 регулирует ацетилирование белков, влияя на ключевые клеточные функции, такие как стабильность микротрубочек, внутриклеточный транспорт и деградация белков. Одна из его основных мишеней, α-тубулин, играет решающую роль в поддержании стабильных микротрубочек. Исследования показали, что тубастатин А, селективный ингибитор HDAC6, повышал уровни ацетилированного α-тубулина в кардиомиоцитах предсердий и снижал ФП в модели на собаках породы бигль. Доклинические исследования PKN605 продемонстрировали его способность восстанавливать укороченный APD 90 в ткани предсердий кролика и человека и уменьшать продолжительность ФП в модели на собаках. У здоровых добровольцев PKN605 хорошо переносился и приводил к повышению уровня циркулирующего ацетилированного α-тубулина, что подтверждает его фармакодинамическую активность. Эти данные свидетельствуют о значительном потенциале PKN605 в качестве антиаритмического средства, предлагая новый механизменно-обоснованный подход для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП за счет воздействия на электрофизиологическое и структурное ремоделирование.