Практические аспекты

Начало терапии антиаритмическими препаратами

Начало терапии антиаритмическими препаратами требует всестороннего и ориентированного на безопасность подхода, направленного на оптимизацию исходов при минимизации рисков. Это включает тщательное ведение сопутствующих состояний, пристальный мониторинг и обучение пациента.

Рекомендуется коррекция основных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца с помощью реваскуляризации и терапии статинами, адекватной β-блокады и устранения триггеров, например электролитных нарушений. У пациентов с сердечной недостаточностью терапию следует адаптировать к подтипу: при СН со сниженной ФВ оптимизация включает β-блокаторы, антагонисты альдостерона (например, спиронолактон или эплеренон), ингибиторы АПФ, сакубитрил/валсартан и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра-2 (ингибиторы SGLT2), тогда как при сохраненной ФВ центральную роль играют ингибиторы SGLT2.

Рекомендуется исходно задокументировать ЭКГ, выполнить эхокардиографию, оценку функции почек и печени, а также гематологический и биохимический профиль, включая липиды, глюкозу и электролиты, для последующего сравнения. Для амиодарона исходное обследование также обязательно должно включать тесты функции щитовидной железы, рентгенографию грудной клетки и исследование функции лёгких, включая диффузионную способность, и, по возможности, офтальмологическую оценку с помощью щелевой лампы роговицы и осмотр глазного дна. Для пациентов после начала терапии ААП класса Ic может также рассматриваться проведение нагрузочного теста для оценки уширения QRS при нагрузке или выявления субклинической ишемии миокарда.

Параметры ЭКГ, подлежащие мониторингу / наблюдению во время инфузии ААП

• •  Частота предсердных сокращений, длительность предсердного цикла (при ТП)

• •  Брадикардия

• •  Усиление АВ-проведения, проведение 1:1 по АВ-узлу

• •  Неожиданная АВ-блокада (ААП классов Ic и III)

• •  Прекращение ФП или ТП

• •  Признаки дисфункции синусового узла после прекращения ФП/ТП

• •  Удлинение QRS и аберрантное проведение (ААП класса Ic)

• •  Удлинение QT (ААП классов Ia и III)

• •  Признаки ЭКГ-картины синдрома Бругада в правых грудных отведениях (ААП класса I)

• •  TdP и другие желудочковые аритмии

Регулярное измерение артериального давления имеет ключевое значение при начале терапии ААП, особенно при внутривенных инфузиях, так как эти препараты могут вызывать вазодилатацию и гипотензию. Рекомендуется тщательно контролировать скорость инфузии, чтобы обеспечить достижение адекватной пиковой концентрации в плазме и избежать гипотензии; врач должен находиться рядом с пациентом во время введения препарата.

Существует дискуссия относительно безопасности начала терапии ААП в амбулаторных условиях; рекомендации различаются в зависимости от препарата и профиля пациента. Выбор между стационарным и амбулаторным началом терапии в первую очередь определяется соображениями безопасности. Важно, что стационарное начало терапии рекомендуется пациентам высокого риска, таким как больные со структурным поражением сердца или значимыми аритмиями, поскольку оно позволяет осуществлять тесный мониторинг и своевременное вмешательство. Амбулаторное начало, хотя и более удобное, требует адекватного мониторинга с использованием таких средств, как «умные» часы или другие методы регистрации ЭКГ, активируемые пациентом.

Например, для некоторых пациентов с ФП соталол рекомендуется начинать в стационаре, однако данные отдельных исследований предполагают, что амбулаторное начало с ежедневной и симптом-ориентированной передачей ЭКГ через регистраторы событий, приложения для смартфонов или «умные» часы в течение 10 дней может быть безопасной альтернативой. Однако эти исследования были небольшими и неконтролируемыми, поэтому их результаты следует интерпретировать с осторожностью. Любые аномальные находки, зарегистрированные цифровыми устройствами, должны служить поводом для выполнения подтверждающей 12-отведённой ЭКГ.

Поскольку в амбулаторных условиях срочность ниже, дозирование следует начинать с малых доз и повышать их постепенно, с корректировкой, основанной на наибольшем известном периоде полувыведения препарата, чтобы обеспечить достижение стационарной концентрации до увеличения дозы.

Обучение и консультирование пациента являются необходимыми для безопасности и приверженности терапии. Это включает определение целей лечения — таких как купирование симптомов или профилактика аритмий — и обучение пациента распознаванию возможных нежелательных эффектов, включая быстрые сердцебиения или (пре)синкопальные состояния при нагрузке или в покое, которые могут указывать на проаритмию. Пациентов также необходимо информировать о возможных пищевых и лекарственных взаимодействиях, особенно с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Преимущества, недостатки и рекомендации по началу терапии ААП в стационаре и амбулаторно

Стационарное начало

Преимущества

• •  Непосредственный мониторинг влияния препарата на аритмию

• •  Более быстрое насыщение препаратом (например, соталол)

• •  При необходимости возможно использование парентеральных форм ААП

• •  Немедленная реакция на острые нежелательные эффекты:

• •  нарушения функции синусового узла / АВ-проводимости

• •  переход в трепетание предсердий с проведением 1:1

• •  удлинение QT, TdP

• •  сердечная недостаточность, ранняя непереносимость препарата, лекарственные взаимодействия

• •  Учитывает медико-правовые аспекты для отдельных ААП

Недостатки

• •  Требуется госпитализация (неудобно, нарушает привычный образ жизни)

• •  Более высокие затраты и организационные сложности

• •  Препараты с длительным периодом полувыведения (например, амиодарон, дигоксин) не достигают стационарной концентрации

• •  Риск проаритмии может возникнуть и позже на фоне изменяющихся условий (например, электролитные нарушения, новые лекарственные взаимодействия, изменение ЧСС)

Амбулаторное начало

Преимущества

• •  Соответствует предпочтениям пациента и более практично

• •  Более низкая стоимость; позволяет избежать госпитализации у большинства пациентов низкого риска

• •  Безопасно для групп низкого риска:

• •  ААП класса Ic, дронедарон, амиодарон у пациентов без СЗС

• •  соталол у мужчин на синусовом ритме с нормальной функцией почек, нормальными электролитами и без гипертрофии ЛЖ

• •  Предсказуемыми лекарственными взаимодействиями можно управлять

• •  ТП с проведением 1:1 можно предотвратить с помощью АВ-узловых блокаторов

Недостатки

• •  Редкие, но серьёзные проаритмические события могут остаться невыявленными и нелеченными

Рекомендации/требования по началу терапии ААП в стационаре и амбулаторно

Стационарное начало

• •  Класс Ia: требуется для большинства препаратов (есть некоторые исключения).

• •  Класс III (дофетилид): всегда должен инициироваться и титроваться по дозе только в условиях стационара.

• •  Класс III (соталол): стационарное начало, если QTc ≥450 мс (≥500 мс при внутрижелудочковой задержке проведения), ЧСС ≤60 уд/мин или при наличии особых факторов риска (например, СЗС и почечная дисфункция).

• •  Удлинение QT или неподтверждённый синусовый ритм (риск синдрома слабости синусового узла или брадикардических пауз): требуют начала терапии в стационаре.

• •  Проаритмический риск: высокий риск желудочковой проаритмии (TdP, синкопе, остановка сердца) диктует необходимость стационарного мониторинга.

Амбулаторное начало

• •  Класс Ib (мексилетин): допускается при нетахикардической желудочковой экстрасистолии или синдроме удлинённого QT типа III.

• •  Класс Ic (флекаинид/пропафенон): разрешён у пациентов без СЗС при условии контроля ЭКГ, если ранее был документирован нормальный синусовый ритм; при его отсутствии амбулаторное начало нежелательно.

• •  Класс Id (ранолазин): безопасен у пациентов как с СЗС, так и без неё.

• •  Класс III (дронедарон и амиодарон): допустим при амбулаторном начале у пациентов низкого риска с проведением контроля ЭКГ.

• •  Пациенты с ИКД: наличие имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора обеспечивает защиту от проаритмии и позволяет начинать терапию амбулаторно.

Таблица. Рекомендуемые исследования до начала терапии и при динамическом наблюдении у пациентов, получающих ААП

ААП, за исключением амиодарона

Оценка	Тест / параметр	Частота	Оценка токсичности / взаимодействий
ЭКГ	Ритм, PR, QRS, QTc	Исходно, вскоре после начала терапии или коррекции дозы (через 1–2 дня для препаратов класса Ia, соталола,      дофетилида)       и периодически (например, каждые 6 месяцев)	Удлинение интервала QT (для препаратов классов Ia и III); удлинение продолжительности комплекса QRS (для препаратов класса Ic); проаритмическая тахикардия (например, трепетание предсердий типа Ic с проведением 1:1), брадикардия или блокада ножек пучка Гиса/атриовентрикулярная блокада
Эхокардиография	Функция желудочков	Исходно и при изменении клинического состояния / появлении риска	Систолическая дисфункция (противопоказание для ААП классов Ic и IV)
Анализ крови и сывороточные электролиты	СКФ, K⁺, Mg²⁺	Исходно, периодически (например, каждые 6 месяцев)	Снижение выведения препарата, риск проаритмии
Функция печени	АЛТ, АСТ, общий билирубин	Исходно, периодически (например, каждые 6 месяцев)	Снижение выведения препарата
Нагрузочный тест	QRS на пике нагрузки, ишемия миокарда	Рассмотреть для препаратов класса Ic при последующем наблюдении	Уширение QRS при нагрузке

Амиодарон

Оценка	Тест / параметр	Частота	Оценка токсичности / взаимодействий
ЭКГ	Ритм, PR, QRS, QTc	Исходно,     при     достижении стационарной концентрации (через 1–3 месяца), затем ежегодно	Удлинение интервала QT, проаритмическая тахикардия (например, ТП), брадикардия или атриовентрикулярная блокада
Эхокардиография	Функция желудочков	Исходно,     обновление     при подозрении на изменения	Систолическая дисфункция
Сывороточные электролиты	K⁺, Mg²⁺	Исходно, каждые 6 месяцев	Риск проаритмии
Функция печени	АЛТ, АСТ, общий билирубин	Исходно, каждые 6 месяцев	Гепатотоксичность
Функция щитовидной железы	ТТГ, свободный Т4 и свободный Т3	Исходно, каждые 6 месяцев	Гипо- или гипертиреоз
Функция лёгких	Рентгенография грудной клетки и исследование функции лёгких (диффузионная способность)	Исходно, ежегодно	Интерстициальное заболевание лёгких
Зрение	Осмотр роговицы в щелевой лампе и офтальмоскопия	Исходно, ежегодно	Микродепозиты в роговице и, редко, оптическая нейропатия

Наблюдение и мониторинг пациентов, получающих антиаритмические препараты

Наблюдение и мониторинг терапии антиаритмическими препаратами требуют структурированного подхода, чтобы обеспечить как безопасность, так и эффективность, минимизируя риск проаритмии и других нежелательных явлений.

У пациентов на синусовом ритме целесообразно выполнить контрольную ЭКГ вскоре после начала терапии — как правило, в течение первой недели. Для препаратов с длительной фазой насыщения, таких как амиодарон, рекомендуется ЭКГ после достижения стационарной концентрации. В частности, для ААП классов Ia и III (за исключением амиодарона) следует выполнить контрольную ЭКГ в течение 2 дней от начала терапии, чтобы выявить избыточное удлинение QT и связанный риск TdP. Дальнейшие плановые ЭКГ рекомендуется проводить каждые 6–12 месяцев, индивидуализируя частоту

в зависимости от конкретного препарата и клинического профиля пациента. При этом необходимо контролировать удлинение QTc, уширение QRS, появление новых блокад ножек пучка Гиса, брадикардию или тахикардию.

Помимо ЭКГ, регулярный мониторинг должен включать оценку функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин), креатинина и сывороточных электролитов — прежде всего K^{^} и Mg^{^^}— в течение 3–6 месяцев после начала терапии для выявления возможного печёночного или почечного повреждения. Если уровень трансаминаз превышает трёхкратное значение нормы или удваивается у пациента с исходно повышенными значениями, дозу ААП следует снизить или препарат отменить. Пациентам, получающим флекаинид или пропафенон, необходимо регулярно (ежегодно или раз в полгода) контролировать продолжительность QRS и функцию почек и печени.

Амиодарон требует дополнительного и специфического мониторинга. ЭКГ-оценка ритма, интервалов PR, QRS и QTc должна проводиться в фазе стационарного состояния (через 1–3 месяца) и далее ежегодно. Учитывая низкий риск TdP при амиодароне, его можно продолжать даже при удлинении QT, однако QTc не должен превышать 550 мс, чтобы предотвратить проаритмические осложнения. Дважды в год необходимо оценивать уровни K^{^}и Mg^{^^}для снижения риска проаритмии. Функцию печени рекомендуется контролировать каждые 6 месяцев для раннего выявления гепатотоксичности. Лёгочная оценка, включая рентгенографию грудной клетки и исследование функции лёгких с определением диффузионной способности, должна проводиться исходно и затем ежегодно для мониторинга интерстициального заболевания лёгких. Зрительная функция, включая осмотр роговицы в щелевой лампе и офтальмоскопию, также должна оцениваться ежегодно для выявления возможных офтальмологических осложнений. Функцию щитовидной железы (ТТГ, свободный тироксин T4 и свободный трийодтиронин T3) рекомендуется контролировать каждые 6 месяцев для скрининга гипо- или гипертиреоза.

Для дронедарона часто отмечается умеренное, бессимптомное повышение креатинина (примерно на 0,1 мг/дл) вследствие снижения канальцевой секреции без изменения скорости клубочковой фильтрации. Это повышение стабилизируется через 7 дней и должно рассматриваться как новый базовый уровень для пациента, а не как повод к отмене ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы или дронедарона. Мониторинг должен включать электролиты, интервал QT (QTc не должен превышать 500 мс) и функцию печени. Повторные печёночные тесты рекомендуется выполнить в течение первых 6 месяцев, а затем ежегодно; препарат рекомендуется отменить при развитии персистирующей ФП.

У пациентов, получающих соталол или дофетилид, необходим регулярный контроль сывороточного креатинина, калия и магния с соответствующей коррекцией дозы для минимизации риска проаритмии. QTc следует поддерживать ниже 500 мс, выполняя мониторинг ежегодно или раз в полгода, а также немедленно после любых изменений клинического состояния или назначения препаратов, которые могут взаимодействовать с лекарством или удлинять QT.

В дополнение к ЭКГ и лабораторным исследованиям рекомендуется периодически проводить эхокардиографию для оценки ФВ ЛЖ, особенно у пациентов со СЗС или сердечной недостаточностью. Для выявления интермиттирующих аритмий могут использоваться суточное Холтер-мониторирование или имплантируемые кардиомониторы. Нагрузочные тесты позволяют оценить ишемию миокарда, потенциально способствующую аритмиям у пациентов, принимающих ААП класса Ic.

Помимо специфических для препаратов рекомендаций, на каждом визите необходимо оценивать приверженность терапии и тщательно анализировать факторы риска проаритмии. Такой систематический подход позволяет эффективно управлять терапией AAD, уравновешивая терапевтические цели и безопасность пациента.

В ходе наблюдения клиническое состояние пациента может меняться, что приводит к накоплению препарата или формированию аритмогенного субстрата, включая электролитные нарушения, ишемию и сердечную недостаточность. Поэтому на каждом визите важно убеждаться, что пациенты умеют

распознавать предупреждающие симптомы, включая усиление сердцебиений, неожиданные эпизоды головокружения или синкопе, появление болей в груди, одышки и недавно возникшую непереносимость физической нагрузки. Необходимо регулярно напоминать о этих тревожных признаках при плановых визитах.

Для всех препаратов важно, чтобы сами пациенты знали: функция почек должна оставаться стабильной. При применении препаратов класса III пациенты должны быть проинструктированы избегать лекарств, удлиняющих QT, и при назначении новых препаратов консультироваться с лечащим кардиологом или аритмологом. Дополнительно необходимо подчёркивать риск развития гипокалиемии, которая может возникать при диарее, выраженном потоотделении на фоне лихорадки, дефиците электролитов с пищей или при добавлении тиазидных либо петлевых диуретиков, особенно при отсутствии защиты в виде ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина. Интегрированное сестринское ведение с участием опытных медсестёр под наблюдением кардиолога может быть крайне полезным для безопасного применения ААП у пациентов с ФП.

Эффекты антиаритмических препаратов на электрокардиограмму

Начало терапии антиаритмическими препаратами в течение нескольких дней может вызывать изменения на ЭКГ, включая замедление синусового ритма, блокаду синусо-предсердного проведения, удлинение АВ-проведения, высокие степени АВ-блока, расширение QRS и удлинение QT. Электрофизиологические эффекты ААП различаются, поэтому влияние на поверхностную ЭКГ может отличаться между препаратами классов I и III.

Появление желудочковых экстрасистол и неустойчивой желудочковой тахикардии может быть первыми признаками проаритмических событий, способных привести к фатальной ЖТ или фибрилляции желудочков. Возникновение симптомных электрофизиологических изменений (брадикардия, остановка синусового узла, AV-блокада, повторяющиеся ЖЭС и т.п.) должно приводить к снижению дозы ААП или даже прекращению терапии. Уширение комплекса QRS более чем на 25% от исходного значения или удлинение QTc более чем до 125% от исходного (или QTc свыше 500 мс) должно служить поводом к прекращению терапии ААП.

После начала терапии флекаинидом увеличение продолжительности QRS до 25% от исходного уровня в фазе стационарной концентрации (после примерно пяти периодов полувыведения, то есть через 3–4 дня) является признаком действия препарата и лежит в основе его эффективности. Увеличение длительности QRS более чем на 25–50% (в зависимости от исходной ширины QRS) по сравнению с исходной расценивается как потенциальный риск проаритмии или индукции сердечной недостаточности. В таком случае рекомендуется уменьшить дозу или отменить флекаинид.

Физическая нагрузка усиливает use-dependent эффекты. Поэтому после достижения стационарной концентрации может быть использован нагрузочный тест для исключения чрезмерного, зависящего от частоты уширения QRS и оценки потенциального риска возникновения желудочковых аритмий.

Недавно было предложено использовать пробную дозу 250 мг быстродействующего перорального флекаинида (или 200 мг при массе тела менее 70 кг), чтобы определить соответствующую стартовую дозу флекаинида и исключить лечение потенциально пациентов высокого риска. Схема включает измерение артериального давления и оценку изменений длительности комплекса QRS в момент ожидаемой пиковой концентрации препарата в плазме через 2 ч.

После начала терапии соталолом и амиодароном чрезмерное увеличение QT более чем на 60 мс может быть связано с проаритмией по типу TdP; в таких случаях показаны отмена или снижение дозы препарата, а также отказ от одновременного назначения лекарств, заведомо удлиняющих QT.

Таблица. Изменения ЭКГ и электрофизиологические эффекты, вызываемые антиаритмическими препаратами

Группа	Группа / препарат	ЧСС	PR	QRS	QT	AH	HV	A-ERP	V-ERP	HP-ERP	AVN-ERP
0	Ивабрадин	–	0	0	0	0/–	0	0	0	0	0
I	Ia	–/+ᵃ	0/+	++	++	0/–	+	+	+	+	+/–
	Ib	0	0	0	0/–	0	0/+	0	0	0/+	0
	Ic	0/–	0/+	+	0	0	+	+	+	0/+	+
	Id; раналазин	0	0	0	0/+	0	0	+	+	0	0
II	IIa: β-блокаторы	–	0	0	0	0/+	0	0	0	0	+
	IId: дигоксин	0/–	+	0/+	0	+	0	–	0	0	++
	IIe: аденозинᵇ	–/ затем +	0	0	0	+	0	0	0	0	++
III A	Амиодарон	–	0	0/+	+	+	0	+	+	0	+
	Дофетилид	0/–	0	0	+	0	0	+	+	0	+
	Дронедарон	–	0	0/+	+	+	0	+	+	0	+
	Ибутилид	0/–	0	0	+	0	0	+	+	0	+
	Соталол	+	0	0	+	0	0	+	+	0	0
	Вернакалантᵇ	0/+	0	0/+	0	0	0	+	0	0	0
III B	Никорандил	0	0	0	–	0	0	0	0	0	0
IV	Дилтиазем, верапамил	0/–	+	0	0	+	0	0	0	0	+
	Бепридил	+	+	0	+	0	0	+	+	0	+

Обозначения в ячейках:

0 — без изменений; – — снижение; + — увеличение; –/+ — возможное снижение или отсутствие эффекта; 0/– — без изменений или снижение; 0/+ — без изменений или увеличение; +/– — увеличение или отсутствие эффекта. Сокращения: AAD — антиаритмический препарат; AH и HV — интервалы AH и HV, клетки системы Гиса–Пуркинье и AV-узла; A-ERP, V-ERP, HP-ERP и AVN-ERP — эффективные рефрактерные периоды в предсердиях, желудочках, системе Гиса–Пуркинье и AV-узле; PR, QRS и QT — интервалы ЭКГ; SRt — частота синусового ритма.

ᵃ Антимускариновый эффект.

ᵇ Изменения кратковременны и показатели возвращаются к норме в течение 30 секунд (аденозин) или 2 часов (вернакалант).

Лекарственные пробы для электрофизиологической оценки

Эти фармакологические вмешательства играют важную роль в оценке электрофизиологических характеристик системы Гиса-Пуркинье и АВ-узлового проведения, особенно при диагностике нарушений проводимости и предрасположенности к аритмиям.

Противоаритмические препараты являются важнейшими инструментами фармакологической оценки электрофизиологических свойств пациентов, позволяя клиницистам выявлять и оценивать различные нарушения сердечной проводимости.

ААП Класса I (блокаторы натриевых каналов) используются для оценки проводимости системы Гиса-Пуркинье. Ингибируя натриевые каналы, эти средства могут выявлять скрытые дефекты проведения в сети Гиса-Пуркинье, облегчая диагностику таких состояний, как блокады ножек пучка Гиса (БНПГ) или внутрижелудочковые задержки проведения. Кроме того, аймалин или флекаинид применяются для выявления таких состояний, как синдром Бругада, путем провокации характерных изменений на ЭКГ.

Аденозин может использоваться для оценки АВ-узлового проведения.

Адреналин Внутривенное введение адреналина применяется для оценки врожденного синдрома удлиненного интервала QT (LQTS) путем провокации характерных изменений ЭКГ, помогая в диагностике этого состояния. Он также используется в диагностике катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии.

Изопреналин, атропин и автономная блокада

• •  Изопреналин увеличивает частоту сердечных сокращений и улучшает проведение через АВ-узел и систему Гиса-Пуркинье, что делает его полезным для выявления скрытых нарушений проводимости и оценки предрасположенности к тахиаритмиям при симпатической стимуляции.

• •  Атропин, подавляя парасимпатические влияния, ускоряет активность синусового узла и улучшает АВ-узловое проведение, помогая дифференцировать внутреннее заболевание проводящей системы от вагусно-опосредованных задержек проведения в АВ-узле и функции синусового узла.

• •  Комбинированное введение β-блокатора и атропина обеспечивает автономную блокаду, сводя к минимуму вегетативные влияния на сердце. Этот подход позволяет оценить внутреннюю функцию синусового узла и свойства АВ-проведения без влияния автономной нервной системы.

Проаритмия

Противоаритмические препараты обладают узким терапевтическим окном в связи с их ассоциацией с множественными побочными эффектами, в особенности с проаритмогенными эффектами и органной токсичностью. Следовательно, фармакологическое лечение фибрилляции предсердий (ФП) и других аритмий требует стратегии, основанной на принципе «Прежде всего, не навреди». Рекомендуется принимать во внимание полный профиль потенциальных побочных эффектов у каждого пациента. Таким образом, знание потенциально опасных проаритмогенных и токсических эффектов (см. ниже) имеет первостепенное значение в индивидуальной работе с пациентом.

Парадоксальное ухудшение или впервые возникшая аритмия, вызванная ААП или другими препаратами, влияющими на электрофизиологию сердца, обозначается термином проаритмия. Проаритмогенные эффекты ААП были отмечены еще в 1960-х годах (описание синкопе на фоне приема хинидина). В 1990-х годах два знаковых исследования ААП, CAST и SWORD, продемонстрировали увеличение смертности у пациентов после инфаркта, предположительно из-за проаритмогенных эффектов изучавшихся препаратов. Такие вызванные лекарствами желудочковые проаритмические эффекты также были описаны в исследованиях, оценивавших ААП у пациентов с ФП. Поскольку в настоящее время эта аритмия составляет основную сферу применения ААП, стратификация риска и предотвращение проаритмии критически важны.

Потенциал проаритмогенных эффектов в той или иной степени присущ всем ААП и может проявляться в виде патологической брадиаритмии (например, синусовой брадикардии, нарушений АВ-проведения) или тахиаритмий (например, полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) по типу «пируэт» или непрерывной мономорфной ЖТ). Систематические исследования выявили различные факторы риска возникновения проаритмии, такие как женский пол, возраст, наличие структурного заболевания сердца (СЗС), сниженная функция левого желудочка, нарушение функции почек (например, в случае с соталолом) или сопутствующая полипрагмазия. Кроме того, генетические варианты могут влиять на метаболизм конкретного ААП, что особенно важно для препаратов, в основном элиминирующихся через один, подверженный влиянию, путь. Это касается дигоксина, пропафенона, соталола и дофетилида, у которых отмечаются более высокие уровни в плазме у пациентов с медленным метаболизмом. Наконец, комбинация ПАП может существенно увеличивать проаритмогенные эффекты. Хотя ранолазин снижает проаритмогенные риски ААП класса III, блокируя ранние следовые деполяризации и тахикардию «пируэт» через ингибирование тока Na, что делает его потенциально более безопасным дополнением в комбинированной терапии ААП, он также является умеренным ингибитором P-гликопротеина, что может нарушать элиминацию прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК).

Риск проаритмии также имеет значение в плане того, где начинать терапию ААП (в стационаре или амбулаторно), поскольку проаритмические события имеют тенденцию возникать вскоре после начала приема препарата (например, при фармакологической кардиоверсии ФП), как обсуждалось ранее. Подробности проаритмических эффектов, связанных с применением конкретных ААП, представлены в следующих разделах.

Таблица. Основные нежелательные сердечно-сосудистые и внесердечные эффекты противоаритмических препаратов (ПАП)

Препарат а	Сердечно-сосудистые нежелательные эффекты	Внесердечные эффекты
Аденозин	Синусовые паузы, брадикардия, АВ-блокада разных степеней,         транзиторная         асистолия, предсердные/желудочковые экстрасистолы сразу после кардиоверсии, которые могут возобновить ПНТ или перейти в ФП, трансформация трепетания предсердий или ПНТ в ФП, устойчивая или неустойчивая ЖТ. Гиперемия лица, гипотензия.	Одышка/диспноэ, головная боль, дискомфорт в груди, головокружение, онемение, тревога, тошнота, потливость, чувство жжения, бронхоспазм (сохраняется >30 мин у пациентов с астмой или ХОБЛ). Судороги у предрасположенных пациентов.
Амиодарон (внутрь)	Брадикардия, гипотензия, АВ-блокада, удлинение интервала QT, тахикардия типа "пируэт" (редко) а; урежает ЖТ ниже запрограммированного порога детекции ИКД, повышает порог дефибрилляции.	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, запор), глазные (отложения в роговице, нечеткое или сниженное зрение, неврит зрительного нерва), нарушения функции щитовидной железы (гипер-/гипотиреоз), легочные         (интерстициальный/альвеолярный пневмонит, фиброз, острый респираторный дистресс-синдром), кожные (фотосенсибилизация, изменение цвета кожи), неврологические (головная боль, атаксия, головокружение,    периферическая    невропатия, тремор), печеночные (повышение уровня печеночных ферментов, гепатит), нарушение функции почек, миопатия, мышечная слабость, импотенция, повышение уровня креатинина в плазме.
Амиодарон (в/в)	Гипотензия, брадикардия, АВ-блокада, флебит в месте введения.
Антазолин	Гипотензия, брадикардия, обострение сердечной недостаточности (СН).	Приливы жара, сонливость, головная боль, тошнота, горький привкус во рту или тревожность.
Атропин	Сердцебиение, тахикардия, заложенность носа, гипотензия. Редкие случаи внутрипредсердной ре-ентри тахикардии и/или синусовых пауз.	Желудочно-кишечные (сухость во рту, запор, паралитическая кишечная непроходимость), ангидроз, нечеткость зрения, светобоязнь, головная боль, сонливость, головокружение, делирий, возбуждение (у пожилых), задержка мочи, эритема.

Бепридил	Синусовая брадикардия, сердцебиение, удлинение интервала QT b, желудочковые аритмии, отеки, СН.	Желудочно-кишечные (тошнота, диспепсия), астения, головная боль, головокружение.
Цибензолин	Сердцебиение, брадикардия, гипотензия.	Желудочно-кишечные расстройства (сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе), ЦНС (головная боль, головокружение, нервозность, тремор, нечеткость зрения, чувство покачивания), сухость во рту, задержка мочи, сыпь, эритема, зуд, повышение уровня печеночных трансаминаз, снижение количества лейкоцитов.
Класс II ПАП: β-адреноблокаторы	Брадикардия, АВ-блокада, гипотензия, похолодание конечностей, ухудшение перемежающейся хромоты, декомпенсация СН (в начале лечения). Внезапная отмена у пациентов со стенокардией может ухудшить стенокардию и спровоцировать ИМ. Перемежающаяся хромота, феномен Рейно. Эсмолол: периферическая ишемия, тромбофлебит и реакции в месте экстравазации. Местные реакции в месте инъекции, профузный пот.	Астения,    утомляемость,    желудочно-кишечные (тошнота, диарея), неврологические (нарушения сна, кошмары, головокружение, спутанность сознания, депрессия, бессонница, парестезии, головная боль), респираторные (бронхоспазм, астма), метаболические (снижение ХС-ЛПВП, повышение триглицеридов; ухудшение метаболического синдрома), эндокринные (гипергликемия; могут маскировать признаки гипогликемии: тремор, тахикардия; может усиливаться потливость), сексуальные нарушения, сыпь. Кардиоселективные β1-блокаторы вызывают меньше побочных эффектов со стороны ЦНС и имеют меньший риск бронхоспазма. Вазодилатирующие β-блокаторы (карведилол, небиволол) вызывают меньше метаболических побочных эффектов, ухудшение перемежающейся хромоты и импотенции.
Класс IV ПАП: Дилтиазем Верапамил	Брадикардия,       гипотензия,       АВ-блокада, отрицательный инотропный эффект (особенно у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ), обострение СН-нФВ, отеки лодыжек, гиперемия кожи.	Отеки, запор (верапамил, в основном у пожилых), гиперплазия десен, диспепсия, головокружение, недомогание, летаргия, головная боль, недомогание. Единичные случаи обратимого повышения печеночных трансаминаз.
Дигоксин	Любой    тип    аритмии:    наджелудочковые (пароксизмальная ПТ с вариабельной АВ-блокадой,	Желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея), неврологические (головная

	АВ-узловая тахикардия) или желудочковые тахиаритмии (бигеминия, двунаправленная ЖТ) и брадиаритмии (брадикардия, блокада сердца). Быстрое в/в введение дигоксина может вызвать вазоконстрикцию, артериальную гипертензию и/или снижение коронарного кровотока.	боль, утомляемость, головокружение, нервозность), глазные (нечеткое или желтое зрение), психиатрические    (дезориентация,    спутанность сознания, депрессия), сыпь по типу крапивницы или скарлатиноподобная.
Дизопирамид	Гипотензия,       брадикардия,       нарушения внутрисердечной проводимости (АВ-блокада и блокада ножек пучка Гиса), СН, проаритмия (предсердная, мономорфная ЖТ, иногда тахикардия "пируэт"), отрицательный инотропный эффект, удлинение QRS.	Дизопирамид: гипогликемия, волчаночно-подобный синдром, угнетение костного мозга и сокращения матки. Антихолинергические эффекты: сухость во рту, запор, нечеткость зрения, задержка мочи, усиление АВ-проведения (увеличение желудочкового ритма у пациентов с ФП).
Дофетилид	Боль в груди, удлинение интервала QT, c тахикардия "пируэт" c (1-4% у пациентов с СН; 0.9% у пациентов с недавним ИМ).	Головная боль, головокружение, утомляемость, инфекции дыхательных путей, одышка, бессонница, тошнота, диарея.
Дронедарон	Брадикардия, удлинение интервала QT, c СН.	Желудочно-кишечные (диарея, астения, тошнота, рвота), головная боль, астения, кожные (сыпь, зуд, экзема, аллергический дерматит), интерстициальное заболевание легких (пневмонит и легочный фиброз), повреждение печени (контроль печеночных ферментов). Раннее повышение уровня креатинина в сыворотке. Умеренное повышение сывороточного креатинина без влияния на функцию почек.
Этрипамил	Транзиторная АВ-блокада и гипотензия.	Заложенность носа или раздражение, боль в ротоглотке, ринорея, кашель, дисгевзия, слезотечение, рвота и тошнота.
Флекаинид	Синусовая брадикардия, АВ- и внутрижелудочковая блокада, ухудшение СН, желудочковая проаритмия (мономорфная ЖТ, иногда тахикардия "пируэт"). Лекарственно-индуцированный синдром Бругада. Кардиоверсия ФП при ТП с проведением 1:1,	Слабость,      неврологические      (утомляемость, парестезии, головная боль, онемение, нечеткость зрения, головокружение, тремор, дисгевзия -пропафенон), диспепсические (запор, тошнота, рвота, дискомфорт в животе).

	увеличивающая желудочковый ритм. Гипотензия. Повышение смертности у пациентов с ИБС.
Ибутилид	Гипотензия, брадикардия, АВ-блокада, блокада ножки пучка Гиса, ЖЭ, мономорфная ЖТ, удлинение интервала QT, c тахикардия "пируэт" (у до 4% пациентов во время или через 4-6 часов после инфузии).	Тошнота, головная боль.
Ивабрадин	Брадикардия, артериальная гипертензия, АВ-блокада I-II степени, желудочковые экстрасистолы, ФП.	Мелькание "мушек" (фосфены), тошнота, головные боли, головокружение, нечеткость зрения, крапивница, гиперурикемия.
Лидокаин	Гипотензия, брадикардия, гемодинамический коллапс,     внутрисердечная    блокада,    СН, желудочковые аритмии, остановка сердца.	Неврологические (головокружение, предобморочное состояние, нервозность, тремор, периоральные парестезии, онемение языка, дизартрия, сонливость, делирий, судороги), зрительные (нечеткость зрения, диплопия), диспепсические (тошнота, рвота), злокачественная       гипертермия,       реакции гиперчувствительности      (сыпь,      крапивница, анафилактоидные реакции). Местная ишемия, повреждение тканей и изъязвление.
Сульфат магния	Циркуляторный коллапс, гипотензия, угнетение сердечной функции, отек легких, гипотензия.	Паралич дыхания, гиперемия, сонливость, изменения зрения,    угнетение    рефлексов,    потливость. Гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Мексилетин	Брадикардия, СН, АВ-блокада, гипотензия.	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, изжога), неврологические (нечеткость зрения, предобморочное состояние, тремор, дизартрия, головокружение, диплопия, парестезии), гематологические нарушения (тромбоцитопения, лейкопения).
Никорандил	Гипотензия, тахикардия.	Головная боль, тошнота, рвота, головокружение, слабость,     гиперемия.     Желудочно-кишечные, генитальные и слизистые язвы, перфорация и

		кровотечение, которые разрешаются после отмены никорандила.
Пилсикаинид	Брадикардия, АВ-блокада, блокада ножки пучка Гиса, удлинение интервала QT b, желудочковая проаритмия (ЖТ, ФЖ, тахикардия "пируэт" b), синкопе, сердечная недостаточность.	Желудочно-кишечные (тошнота, анорексия, диарея, боль в животе), ЦНС (головокружение, зрительные расстройства, предобморочное состояние, головная боль, сонливость, тремор, периферическая невропатия, парестезии, амнезия, спутанность сознания, депрессия, дискинезии). Повышение печеночных трансаминаз.
Хинидин	Гипотензия,       брадикардия,       нарушения внутрисердечной проводимости (АВ-блокада и блокада ножек пучка Гиса), СН, проаритмия (предсердная, мономорфная ЖТ, иногда тахикардия "пируэт"), отрицательный инотропный эффект, удлинение QRS.	Желудочно-кишечные (диарея, тошнота, рвота, боль в животе),    неврологические (головная боль, предобморочное состояние, слуховые и зрительные расстройства, утомляемость, спутанность сознания, шум в ушах, головокружение), аллергические реакции (сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, лихорадка), тромбоцитопения,     гемолитическая     анемия. Антихолинергические эффекты: сухость во рту, запор, нечеткость зрения, задержка мочи, усиление АВ-проведения (увеличение желудочкового ритма у пациентов с ФП).
Прокаинамид	Гипотензия,       брадикардия,       нарушения внутрисердечной проводимости (АВ-блокада и блокада ножек пучка Гиса), СН, проаритмия (предсердная, мономорфная ЖТ, иногда тахикардия "пируэт"), отрицательный инотропный эффект, удлинение QRS.	Сыпь, миалгия, васкулит пальцев, лихорадка, гематологические нарушения (лейкопения или агранулоцитоз, иногда фатальные), волчаночноподобный синдром (лихорадка, миалгия, артралгия, плевроперикардит, плевральный выпот, перикардит), повышение уровня трансаминаз.
Пропафенон	Синусовая брадикардия, АВ- и внутрижелудочковая блокада, ухудшение СН, желудочковая проаритмия (мономорфная ЖТ, иногда тахикардия "пируэт"). Лекарственно-индуцированный синдром Бругада. Кардиоверсия ФП при ТП с проведением 1:1,	Слабость,      неврологические      (утомляемость, парестезии, головная боль, онемение, нечеткость зрения, головокружение, тремор, дисгевзия), диспепсические (запор, тошнота, рвота, дискомфорт в животе),      обострение      бронхоспастического заболевания легких.

	увеличивающая желудочковый ритм. Гипотензия. Повышение смертности у пациентов с ИБС.
Ранолазин	Синусовая брадикардия, гипотензия, сердцебиение, удлинение интервала QT (2–7 мсек при 500-1000 мг дважды в день).	Головная боль, головокружение, астения, синкопе, тошнота, запор, рвота, сыпь.
Соталол	Брадикардия,     сердцебиение,     АВ-блокада, гипотензия, СН, предобморочное состояние, удлинение      интервала      QT; c тахикардия "пируэт" c (0.3% при 320 мг/сут, до 4% при самых высоких дозах).	Утомляемость, астения, головокружение, слабость, предобморочное состояние, одышка, боль в груди, нарушения сна, тошнота, диарея, отеки, тревожность, депрессия.
Вернакалант	Гипотензия, брадикардия, полная АВ-блокада, ФП/ТП, ЖЭ, мономорфная неустойчивая ЖТ. Нежелательные эффекты транзиторны; АД возвращается к исходному уровню через 15–20 мин.	Дисгевзия, чихание, парестезии, тошнота, кашель, зуд.

Сокращения: ПАП, противоаритмические препараты; ОКС, острый коронарный синдром; ФП, фибрилляция предсердий; ТП, трепетание предсердий; ПТ, предсердная тахикардия; АВ, атриовентрикулярный; АВБ, атриовентрикулярная блокада; АД, артериальное давление; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ЦНС, центральная нервная система; ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; Cp, концентрация в плазме; Cl_Cr, клиренс креатинина; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; ХС-ЛПВП, холестерин липопротеинов высокой плотности; СН, сердечная недостаточность; СН-нФВ, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса; ИКД, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; в/в, внутривенно; СУИQT, синдром удлиненного интервала QT; ФВ ЛЖ, фракция выброса левого желудочка; ИМ, инфаркт миокарда; ПНТ, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; ЖЭ, желудочковая экстрасистолия; СА, синоатриальный; САД, систолическое артериальное давление; СССУ, синдром слабости синусового узла; ТdP, тахикардия типа "пируэт"; ФЖ, фибрилляция желудочков; ЖТ, желудочковая тахикардия; СВТ, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.

^a Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных      веществ.

^b Препараты, вызывающие удлинение интервала QT и/или тахикардию типа "пируэт": см. https://www.crediblemeds.org/.

Таблица. Риск проаритмии и типичные проаритмические эффекты различных противоаритмических препаратов

Класс	Препарат	Риск	Тип проаритмии
0	Ивабрадин	Низкий	Брадикардия, АВ-блокада, ФП
la	Хинидин	Высокий	Тахикардия типа «пируэт» (TdP)
	Прокаинамид	Умеренный	АВ-блокада, мономорфная ЖТ a, тахикардия «пируэт» (TdP)
	Дизопирамид	Низкий	Брадикардия
lb	Мексилетин/Лидокаин	Низкий	Брадикардия, АВ-блокада
lc	Флекаинид	Умеренный	Трепетание предсердий (ТП) b, мономорфная ЖТ a, брадикардия a
	Пропафенон	Умеренный	Трепетание предсердий (ТП) a, мономорфная ЖТ a, брадикардия c
ld	Ранолазин	Низкий	Удлинение интервала QT
lla	Бета-блокаторы	Низкий	Брадикардия, АВ-блокада
llb	Изопреналин	Низкий	Синусовая тахикардия, предсердные экстрасистолы (ПЭ), желудочковые экстрасистолы (ЖЭ), ЖТ
llc	Атропин	Низкий	Синусовая тахикардия, парадоксальная АВ-блокада d
lld	Дигоксин/Дигитоксин	Умеренный	АВ-блокада, узловая тахикардия, полиморфная ЖТ, предсердная тахикардия с АВ-блокадой
lle	Аденозин	Умеренный	Транзиторная синусовая брадикардия и АВ-блокада, ФП, ПЭ, ЖЭ
lll	Амиодарон	Низкий	Брадикардия, трепетание предсердий (ТП) b
	Дронедарон	Низкий e	Брадикардия
	Дофетилид	Высокий	Тахикардия типа «пируэт» (TdP)
	Ибутилид	Высокий	Тахикардия типа «пируэт» (TdP)
	Соталол	Высокий	Тахикардия типа «пируэт» (TdP), брадикардия
	Вернакалант	Низкий	Синусовая брадикардия, неустойчивая ЖТ
IV	Верапамил	Низкий	Брадикардия, АВ-блокада
	Дилтиазем	Низкий	Брадикардия, АВ-блокада

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий, ТП — трепетание предсердий, ПТ — предсердная тахикардия, АВ — атриовентрикулярный, НЖТ — неустойчивая желудочковая тахикардия, ПЭ — преждевременное сокращение предсердий, ЖЭ — преждевременное сокращение желудочков, TdP — тахикардия типа «пируэт», ЖТ — желудочковая тахикардия Примечания:

^a У                    пациентов                    со                    структурным                    заболеванием                    сердца.

^b У                          пациентов                          с                          фибрилляцией                           предсердий.

^c У         пациентов         с         дисфункцией         синусового         узла         или         нарушениями         АВ-проведения.

^d Ухудшение АВ-блокады на ЭКГ, например, прогрессирование от АВ-блокады II степени до полной АВ-блокады при увеличении синусового ритма под действием атропина.

^e Высокий в комбинации с препаратами наперстянки, так как дронедарон снижает почечную экскрецию дигоксина, усиливая связанные с ним риски. Комбинация также может увеличивать вероятность АВ-блокады и других проаритмических эффектов.

Синусовая брадикардия и остановка синусового узла

Все противоаритмические препараты могут вызывать синусовые брадиаритмии. ААП могут влиять на функцию синусового узла (СУ), усугубляя как внутренние, так и внешние факторы, способствующие дисфункции синусового узла (ДСУ).

К внутренним факторам относится существующая, явная или субклиническая ДСУ, что делает СУ более уязвимым к нарушениям функции.

Внешние факторы включают метаболические или вегетативные нарушения, влияющие на активность СУ.

ААП могут оказывать прямое воздействие, угнетая пейсмекерные токи или нарушая синоатриальное проведение, что приводит к брадикардии или остановке СУ. Косвенно ПАП могут модулировать вегетативные влияния на СУ, либо подавляя симпатическую стимуляцию, либо усиливая парасимпатический тонус, что дополнительно угнетает активность СУ.

Эти эффекты подчеркивают необходимость тщательной оценки исходной функции СУ и пристального наблюдения за пациентами, получающими ПАП-терапию.

Таблица 11. Влияние противоаритмических препаратов (ПАП) на функцию синусового узла

Модифицированный класс по Воган-Уильямсу	Препарат	Потенциал угнетения синусового узла
0	Ивабрадин	Умеренный
la	Хинидин	Слабый a
	Прокаинамид	Слабый
	Дизопирамид	Слабый a
lb	Мексилетин / Лидокаин	Практически отсутствует
lc	Флекаинид	Слабый–умеренный b
	Пропафенон	Слабый–умеренный b
ld	Ранолазин	Практически отсутствует
lla	Бета-блокаторы	Выраженный
llb	Изопреналин	Практически отсутствует (устраняет угнетение)
llc	Атропин	Практически отсутствует (устраняет угнетение)
lld	Препараты    дигиталиса (наперстянки)	Непостоянный   (зависит   от вегетативного баланса; слабый прямой эффект)
lle	Аденозин	Выраженный

lll	Амиодарон	Выраженный
	Дронедарон	Слабый
	Дофетилид	Практически отсутствует
	Ибутилид	Практически отсутствует
	Соталол	Выраженный
	Вернакалант	Слабый–умеренный
IV	Верапамил	Слабый a
	Дилтиазем	Слабый a

Сокращения: ПАП — противоаритмический препарат; СУ — синусовый узел.

Примечания: ^a Сопутствующее слабое сосудорасширяющее действие частично компенсирует угнетение синусового     узла.

^b Умеренный у пациентов с дисфункцией синусового узла.

Атриовентрикулярная блокада

Выраженная атриовентрикулярная блокада является редким проаритмическим эффектом противоаритмических средств класса Ic и класса Ia, а также может наблюдаться при лечении бета-блокаторами, верапамилом, дилтиаземом, дигоксином и даже амиодароном и дронедароном. При ее возникновении возникает клинический вопрос: вызвана ли АВ-блокада в основном фармакологическим агентом или является результатом фармакологического воздействия на уже измененный субстрат, который в конечном итоге привел бы к АВ-блокаде даже при отсутствии препарата.

Важно различать случаи передозировки или лекарственного взаимодействия, приводящие к супратерапевтическим уровням препарата, и случаи появления АВ-блокады при нормальных уровнях противоаритмических средств, часто после длительного периода лечения.

Помимо передозировки и лекарственного взаимодействия, традиционный взгляд, что противоаритмические средства являются единственной причиной АВ-блокады и что имплантация электрокардиостимулятора не требуется после отмены препарата, недавно был поставлен под сомнение. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что эти пациенты часто не имеют доброкачественного течения после прекращения приема подозреваемого проаритмического препарата, причем более чем у 50% наблюдается рецидив АВ-блокады во время наблюдения, несмотря на отсутствие продолжающейся терапии.

В этих сериях случаев АВ-блокада, «действительно вызванная лекарствами», была обнаружена только у 15% пациентов, у которых развилась АВ-блокада II или III степени на фоне терапии бета-блокаторами, верапамилом или дилтиаземом. Это говорит о том, что АВ-блокада чаще «обнаруживается (демаскируется) лекарствами», чем «вызывается ими», и что в повседневной практике постоянная электрокардиостимуляция может быть оправданной.

Впервые возникшая устойчивая мономорфная желудочковая тахикардия

Первое возникновение спонтанной мономорфной устойчивой желудочковой тахикардии вскоре после начала противоаритмической терапии у пациента без предшествующей устойчивой ЖТ рассматривается как проаритмическая реакция. Этот тип проаритмии наиболее вероятен при наличии органического заболевания сердца, дисфункции левого желудочка и применении препаратов класса Ic. Дальнейшее увеличение дозы препарата может привести к более медленной, но более частой устойчивой ЖТ, и рекомендуется как можно скорее отменить препарат, вызвавший эту реакцию, после ее выявления. Увеличение частоты возникновения устойчивой желудочковой тахикардии

Учащение эпизодов устойчивой ЖТ у пациента с клиническим анамнезом желудочковых тахиаритмий также является проаритмической реакцией. Однако это состояние часто является вторичным следствием спонтанного рецидива и неэффективности противоаритмического препарата. Дальнейшее увеличение дозы препарата в этой ситуации может ухудшить аритмию или, напротив, разрешить ее, если неэффективность была связана с недостаточным уровнем препарата в крови. Отмена препарата, вызвавшего эту аритмическую реакцию, улучшит ситуацию и может предотвратить развитие непрерывной (некупируемой) ЖТ.

Непрерывная (некупируемая) желудочковая тахикардия

Непрерывная (некупируемая) ЖТ — это проаритмическая реакция, которая может возникнуть на фоне терапии ААП. Препараты класса Ic ассоциированы с наибольшей частотой возникновения этого типа проаритмии. Эти препараты значительно замедляют проведение, оказывая минимальное влияние на рефрактерность; следовательно, они могут нарушить баланс между рефрактерностью и проведением в аритмогенной зоне. Непрерывная ЖТ также может возникать при применении других ААП. Чаще всего она наблюдается у пациентов с анамнезом устойчивой ЖТ, связанной с дисфункцией левого желудочка, и характеризуется тахикардией с широкими комплексами, имеющими вид «синусоидальных волн». Частота тахикардии обычно ниже, чем при спонтанной тахикардии.

Непрерывную ЖТ часто невозможно прервать ни с помощью стимуляции, ни даже кардиоверсией. Она может проявляться как устойчивая ЖТ или как длительные эпизоды неустойчивой ЖТ с периодическими синусовыми сокращениями и быстрым возобновлением пароксизмов ЖТ. Добавление других ААП обычно не помогает. Наилучшим лечением является отмена провоцирующего ААП и проведение кардиоверсии после прекращения действия препарата. В случае гемодинамических нарушений устройства механической поддержки левого желудочка могут временно поддерживать гемодинамический статус пациента.

Тахикардия типа «пируэт» (Torsades de pointes, TdP)

Дессертенн описал TdP как желудочковую тахикардию «скручивающуюся вокруг изолинии». Однако TdP — это не просто меняющийся рисунок QRS; классически она описывается как паузозависимая полиморфная ЖТ, связанная с удлинением интервала QT и наличием волн U. Многие полиморфные ЖТ ошибочно классифицируются как TdP, не отвечая этим классическим критериям.

Механизм этой аритмии вторичен по отношению к удлинению реполяризации, что приводит к активации ранних следовых деполяризаций, которые могут вызывать триггерную активность. Другим потенциальным механизмом TdP является механизм re-entry из-за дисперсии рефрактерных периодов в различных слоях желудочка.

Удлинение интервала QT обусловлено блокадой одного из сердечных K⁺-каналов, экспрессируемых геном hERG. Это приводит к ингибированию основного реполяризующего калиевого тока IKr. TdP может быть следствием проаритмии, возникающей вторично на фоне приема препаратов, удлиняющих интервал QT. Хотя TdP обычно является вторичной по отношению к передозировке ААП с выраженным удлинением QT, некоторые эпизоды идиосинкразичны и могут возникать уже после нескольких доз ААП.

ПАП класса Ia (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и класса III (соталол, дофетилид, ибутилид), а также некоторые психотропные препараты, блокирующие калиевый ток замедленного выпрямления, наиболее часто вызывают эту аритмию. В частности, брадикардический эффект соталола может усиливать его проаритмогенное действие из-за обратной частотной зависимости с более сильным удлинением потенциала действия (ПД) во время брадикардии или после пауз. Эти препараты вызывают TdP вплоть до 5% случаев, и их рекомендуется начинать под контролем телеметрии, поскольку большинство случаев TdP возникает на раннем этапе терапии. Опубликован список препаратов, способных провоцировать TdP и не рекомендуемых пациентам с синдромом удлиненного интервала QT (LQTS) или перенесшим TdP. Амиодарон и дронедарон — многоканальные блокаторы, включающие эффекты класса III, которые также удлиняют интервал QT, — редко ассоциированы с этой формой проаритмии. Низкая частота TdP, индуцированного амиодароном, может быть связана с отсутствием у него обратной частотной зависимости и меньшим влиянием на удлинение ПД в области «М»-клеток по сравнению с другими препаратами классов Ia и IIIa. Большинство эпизодов TdP, вызванных амиодароном, возникают при его комбинации с ААП типа Ia. ААП класса Ib и бета-блокаторы, укорачивающие интервал QT, являются полезными средствами лечения этого синдрома. Препараты класса Ic слабо влияют на реполяризацию и крайне редко связаны с этой формой проаритмии.

Четкая зависимость между степенью удлинения интервала QT и развитием TdP для препаратов класса Ia однозначно не установлена. Для D,L-соталола и дофетилида удлинение интервала QT и более высокие дозы увеличивают риск TdP. Для D,L-соталола избегание удлинения корригированного интервала QT (QTc) более 525 мс и доз более 320 мг/сут снизит частоту TdP с 5% до <2%. В целом, пациенты с исходно удлиненным интервалом QT должны избегать препаратов, удлиняющих ПД.

Многие другие факторы связаны с развитием удлинения интервала QT, включая сопутствующую терапию другими препаратами, удлиняющими ПД, наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT, гипокалиемию, гипокальциемию, гипомагниемию, прием диуретиков, женский пол, почечную дисфункцию и тяжелую брадикардию. Определенные препараты, участвующие в лекарственных взаимодействиях, являются частыми факторами, способствующими риску TdP. Лекарства, удлиняющие интервал QT (например, кларитромицин, левофлоксацин, галоперидол), при одновременном приеме с ингибиторами CYP (например, флуоксетин, циметидин) или определенными продуктами питания (например, грейпфрут), могут приводить к повышению концентраций препаратов, удлиняющих интервал QT, и увеличивать риск развития TdP.

Факторы риска, связанные с тахикардией типа "пируэт" (TdP)

• •  Возраст >65 лет ^a

• •  Женский пол ^a

• •  Врожденный синдром удлиненного интервала QT (клинический или субклинический)

• •  Личный анамнез:

o Наличие синкопе в анамнезе

o Эпизоды TdP или значительной брадикардии в анамнезе

o Текущие тошнота, рвота, диарея, прием слабительных

• •  Структурное заболевание сердца:

o Ишемия миокарда

o Сердечная недостаточность

o Гипертрофия левого желудочка

• •  Системные заболевания/состояния:

o Почечная или печеночная недостаточность

o Гипотиреоз

o Субарахноидальное кровоизлияние

o Гипотермия

• •  Электролитные нарушения:

o Гипокалиемия (<3.5 ммоль/л)

o Гипокальциемия (<8.5 мг/дл или <2.12 ммоль/л)

o Гипомагниемия (≤0.7 мг/дл или ≤0.28 ммоль/л)

• •  Лекарственные средства:

o Препараты, удлиняющие интервал QT

o Терапия диуретиками

o Лекарственные взаимодействия

• •  Признаки на ЭКГ (см. Вставку)

Сокращения: ЭКГ — электрокардиограмма; TdP — тахикардия типа "пируэт".

^a Возраст и пол сами по себе не являются достаточным основанием для противопоказания определенных ПАП, однако они являются поводом для усиленного мониторинга и контроля других факторов риска.

Признаки на ЭКГ, указывающие на риск тахикардии типа "пируэт" (TdP)

• •  Брадикардия (<60 уд/мин), включая недавнее восстановление ритма при ФП

• •  Корригированный интервал QT (QTc) >500 мс

• •  Увеличение интервала QT >60 мс от исходного уровня

• •  Альтернация зубца T

• •  Изменение формы зубца T или волны U

• •  Желудочковая эктопия и неустойчивая ЖТ, возникающие после паузы

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий; ЭКГ — электрокардиограмма; TdP — тахикардия типа "пируэт"; ЖТ — желудочковая тахикардия.

Предсердная проаритмия

Развитие предсердной тахикардии (ПТ) на фоне приема дигиталиса и учащение эпизодов непрерывного (некупируемого) трепетания предсердий (ТП) являются примерами предсердной проаритмии. Это явление наблюдалось при применении всех препаратов класса Ia, амиодарона и, что наиболее заметно, препаратов класса Ic.

ААП класса Ic замедляют проведение в предсердиях, что может стабилизировать макро re-entry контуры в предрасположенных анатомических областях, приводя к более частому и непрерывному ТП. Изредка может возникать ТП с проведением 1:1 на желудочки из-за комбинации замедленной предсердной частоты и улучшенного АВ-узлового проведения, потенциально вызванного ваголитическими эффектами или сопутствующей симпатической стимуляцией. Адренергические события, такие как стресс-тест, могут выявить проведение 1:1. Из-за высокой частоты и широкого комплекса QRS (вторично из-за частотной зависимости) эти тахикардии могут быть ошибочно классифицированы как желудочковые.

Re-entry аритмии могут возникать чаще, хотя и медленнее, после начала противоаритмической терапии. Классическим примером этого является применение блокаторов натриевых каналов для лечения пациентов с ортодромной наджелудочковой тахикардией (НЖТ) при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (СВТ). Как правило, ААП в большей степени замедляют проведение и увеличивают рефрактерность в антероградном, чем в ретроградном направлении дополнительного пути. Таким образом, предсердная экстрасистола с большей вероятностью вызовет однонаправленную блокаду и инициирует НЖТ, хотя и с меньшей частотой. Возникновение более частых, но более медленных НЖТ также может отмечаться при применении таких препаратов, как дигиталис, верапамил или бета-блокаторы, которые замедляют проведение в АВ-узле.

Вставка. Критерии наджелудочковой проаритмии

• •  Конверсия фибрилляции предсердий (ФП) в непрерывное (некупируемое) трепетание предсердий (ТП)

• •  Трепетание предсердий с более медленной частой предсердий и впервые возникшим атриовентрикулярным (АВ) проведением 1:1

• •  Впервые возникшая наджелудочковая тахиаритмия

Более частые, но с меньшей частотой, пароксизмы наджелудочковой тахикардии

Непрерывная (некупируемая) тахикардия, опосредованная дополнительным путем, после вызванной препаратом блокады ножки пучка

Гиса

• Вызванная дигиталисом предсердная тахикардия с АВ-блокадой

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий; ТП — трепетание предсердий; ПТ — предсердная тахикардия; АВ — атриовентрикулярный.

Феномен Бругада

Противоаритмические препараты класса Ic широко используются для лечения фибрилляции предсердий (ФП) и других наджелудочковых тахиаритмий. В клинической практике у неотобранных пациентов, получающих терапию пропафеноном или флекаинидом в терапевтических дозах, может наблюдаться типичный паттерн Бругада 1-го типа с картиной блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и подъемом сегмента ST в правых грудных отведениях, даже при отсутствии таких симптомов, как необъяснимые синкопе или семейный анамнез внезапной смерти или остановки сердца.

В серии исследований, включавших 176 пациентов, были проведены серийные записи ЭКГ до и после достижения стабильных концентраций пропафенона и флекаинида (через >5 периодов полувыведения). Паттерн Бругада на ЭКГ был обнаружен только у 2.3% пациентов, в некоторых случаях спустя несколько месяцев после начала терапии. Примечательно, что медикаментозная терапия была продолжена у всех пациентов, независимо от ее влияния на сегмент ST или развитие БПНПГ, и ни у одного пациента за период наблюдения не произошло желудочковых аритмических событий.

Эти и другие данные указывают на возможность пересмотреть специфичность паттерна Бругада, индуцированного препаратами класса Ic, у бессимптомных пациентов. Действительно, в последних рекомендациях ESC по желудочковым аритмиям и внезапной сердечной смерти четко указано, что синдром Бругада диагностируется у пациентов без другого заболевания сердца при наличии спонтанного паттерна 1-го типа, независимо от симптомов. Рекомендации подчеркивают, что паттерн 1-го типа на ЭКГ, индуцированный препаратом, блокирующим натриевые каналы (будь то в рамках диагностического тестирования или в результате противоаритмического лечения), следует считать менее специфичным, чем считалось ранее, поскольку он может наблюдаться у 2–4% здоровых людей без спонтанного паттерна 1-го типа.

По мнению экспертной группы, разработавшей рекомендации ESC, для постановки диагноза синдрома Бругада при индуцированном паттерне 1-го типа необходимы другие клинические признаки, такие как документированные желудочковые тахиаритмии, аритмогенные синкопе или соответствующий

семейный анамнез. Другие данные подтверждают хороший прогноз у пациентов, у которых нет типичных для синдрома Бругада симптомов, но у которых развивается паттерн Бругада на фоне лечения препаратами класса Ic или другими средствами.

Несмотря на хороший прогноз в таких случаях, рекомендуется отмена препарата. Поэтому в повседневной практике представляется важным, как и предлагается в рекомендациях, планировать контрольную ЭКГ через несколько дней после начала приема пропафенона или флекаинида.

Токсичность и побочные эффекты

Все противоаритмические препараты обладают потенциалом значимых токсических эффектов, затрагивающих различные органы. Специфические ААП могут вызывать прямое токсическое поражение органов. Кроме того, некоторые ААП, такие как хинидин и амиодарон, обладают выраженными сосудорасширяющими свойствами, и, следовательно, их комбинация с другими вазодилататорами или быстрое внутривенное введение может привести к значительной гипотензии.

Примером вещества со значительной органной токсичностью является амиодарон — один из наиболее распространенных ААП. Этот препарат может влиять на несколько систем органов, включая щитовидную железу, легкие, кожу, печень, глаза и другие. Эта внесердечная токсичность в значительной степени объясняется йодсодержащими компонентами амиодарона, его высокой липофильностью и прямым воздействием на функцию щитовидной железы.

Амиодарон-индуцированная дисфункция щитовидной железы

Амиодарон может влиять на показатели функции щитовидной железы (часто наблюдаются транзиторное повышение уровня ТТГ и снижение Т3), а также может вызывать нарушение ее функции [амиодарон-индуцированный гипотиреоз (АИГ) и амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АИТ)].

Амиодарон-индуцированный гипотиреоз и АИТ могут возникать при внешне нормальной щитовидной железе. Существует два типа АИТ:

• •  АИТ 1 типа — форма йод-индуцированного гипертиреоза, возникающего на фоне узлового зоба или латентной болезни Грейвса.

• •  АИТ 2 типа — обусловлен деструктивным тиреоидитом.

Амиодарон-индуцированная легочная и другие системные токсичности

Токсичность амиодарона затрагивает множество органов помимо щитовидной железы, включая легкие, печень, кожу и глаза.

Легочная токсичность приводит к развитию интерстициального пневмонита и фиброза у 1–2% пациентов. Легочная токсичность часто не распознается у пациентов, у которых обычно есть и другие причины дыхательной недостаточности. Симптомы включают кашель, одышку, лихорадку и плевритную боль

в груди. Пациенты также могут жаловаться на утомляемость, потерю веса и гипоксию. Анализы крови обычно показывают повышение маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов. Рентгенография грудной клетки может выявить диффузные интерстициальные или альвеолярные инфильтраты, а компьютерная томография — матовое стекло, утолщение интерстиция и консолидацию в обоих легких. Функциональные легочные тесты часто демонстрируют рестриктивный паттерн со снижением диффузионной способности. Окончательный диагноз амиодарон-индуцированной легочной токсичности устанавливается с помощью бронхоальвеолярного лаважа, который обычно выявляет наличие липидонагруженных (пенистых) макрофагов, а биопсия может подтвердить диагноз, если другие тесты неинформативны. Лечение включает немедленную отмену амиодарона, однако из-за его длительного периода полувыведения это не приводит к быстрому улучшению, и пациентам часто требуется дополнительное лечение высокими дозами кортикостероидов (например, преднизолон 40–60 мг/сут).

Кроме того, амиодарон может вызывать гепатотоксичность в 0.5–1.0% случаев, проявляющуюся повышением уровня печеночных ферментов с потенциальным риском развития острого гепатита или цирроза.

Кожная токсичность обычно проявляется в виде фотосенсибилизации и сине-серого окрашивания, особенно на участках, подверженных воздействию солнца (у 25–75% пациентов).

Глазная токсичность включает микродепонирования в роговице у большинства леченных пациентов, которые обычно бессимптомны, но также может вызывать нейропатию зрительного нерва (1–2%), приводящую к потере зрения.

Все эти виды токсичности приводят к отмене препарата у до 20% пациентов в ходе длительной терапии.

Системная токсичность хинидина

Наиболее частыми побочными эффектами хинидина являются тошнота, рвота и диарея, которые могут возникать у до одной трети пациентов. Он также может быть связан с анемией, тромбоцитопенией, крапивницей и, реже, волчаночно-подобными реакциями. Кроме того, хинидин может вызывать ортостатическую гипотензию из-за α-адренергической блокады, которая усиливается при одновременном применении вазодилататоров, таких как ингибиторы АПФ. Токсичность хинидина может привести к состоянию, известному как хининизм (цинхонизм), которое характеризуется такими симптомами, как шум в ушах (тиннитус), нарушение слуха и нечеткость зрения.

Системная токсичность других противоаритмических препаратов

Фенитоин в редких случаях ассоциирован с гиперплазией десен. Дизопирамид может быть причиной глаукомы, задержки мочи и гипогликемии.

Системные серозиты редко сообщались при применении ААП, таких как флекаинид. Волчаночно-подобный синдром, агранулоцитоз и реакции гиперчувствительности могут развиваться при лечении прокаинамидом.

Токсичность флекаинида часто наблюдается у пациентов при ухудшении функции почек из-за высокой почечной элиминации этого препарата, и в таких случаях рекомендуется использовать пропафенон. Передозировка пропафенона может привести к гипотензии, брадикардии, нарушениям внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости и желудочковым аритмиям. Как и в случае с флекаинидом, побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как головокружение, тошнота, необычный вкус, нечеткость зрения и судороги, возникают чаще при более высоких дозах или концентрациях в плазме.

Интоксикация соталолом (2–16 г) может вызвать смерть из-за проаритмии (асистолия, тахикардия типа "пируэт" и полиморфная желудочковая тахикардия) и застойной сердечной недостаточности. Другие внесердечные токсические эффекты включают гипотензию, бронхоспазм и гипогликемию, которые также могут наблюдаться при применении других бета-блокаторов.

Токсичность дигиталиса может проявляться различными неаритмическими симптомами, включая желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и боль в животе. Также могут возникать неврологические симптомы, проявляющиеся спутанностью сознания, головокружением и зрительными нарушениями, такими как нечеткое желтое зрение или видение ореолов.

Эффекты верапамила включают гипотензию, брадикардию, дефекты сердечной проводимости, аритмии, гипергликемию и снижение уровня сознания. Кроме того, имеются сообщения о некардиогенном отеке легких у пациентов, принимавших большие передозировки верапамила (до ~9 г).

Таблица. Основные побочные эффекты и токсичность противоаритмических препаратов, помимо проаритмии

Модифицированн ый класс (VW)	ПАП	Наиболее частые (#1)	Вторые по частоте (#2)	Третьи по частоте (#3)	Другие значимые или менее частые эффекты
0	Ивабрадин	Фосфены (2–14%)	Артериальная гипертензия (8%)	Утомляемость (5%)	Эффекты на ЦНС (5%)
la	Хинидин	Желудочнокишечные (тошнота, рвота, диарея — 30–50%)	Головокружение/голов ная боль (15%)	Гипотензия (5–10%)	Хининизм a, аллергические реакции             (5–10%), тромбоцитопения    (1–2%), эффекты на ЦНС (5%)
	Прокаинам ид	Волчаночно-подобный синдром (20–30%)	Гипотензия (5%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея — 5– 10%)	Аллергические реакции (5%), гематологические нарушения (агранулоцитоз, тромбоцитопения —  1%), эффекты на ЦНС (5%)

	Дизопирам ид	Антихолинергические (задер жка мочи, запор, сухость во рту — 30–40%)	Гипотензия (5–10%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота — 5–10%)	Сердечная недостаточность (5%), гипогликемия (2%), эффекты на ЦНС (5%)
lb	Лидокаин	Эффекты               на ЦНС (головокружение, тремор, шум в ушах — 1–10%)	Гипотензия (1–5%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, запор — 1–5%)	Кожная сыпь (1%)
	Мексилетин	Желудочнокишечные (тошнота, рвота, диарея — 5–40%)	Эффекты на ЦНС (головокружение, атаксия, тремор — 5– 20%)	Гипотензия/утомляемость/слаб ость (5–10%)	Кожная     сыпь,     отеки конечностей (3%)
	Фенитоин	Эффекты на ЦНС (нистагм, атаксия, другие — 5–50%)	Гиперплазия    десен (20–40%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, запор — 13%)	Гипотензия           (<10%), тромбоцитопения (<1%)
lc	Флекаинид	Эффекты               на ЦНС (головокружение, нечеткость зрения — 15–50%)	Утомляемость/слабость (5–10%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота — 5–10%)	Одышка/сердечная недостаточность (5%)
	Пропафено н	Эффекты               на ЦНС (головокружение, нечеткость зрения — 10–30%)	Металлический привкус во рту (5–10%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота — 10–15%)	Утомляемость/одышка/серде чная недостаточность (5%)
ld	Ранолазин	Головокружение (6–15%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, запор — 10%)	Головная боль (5%)	Астения (<5%)
lla	Бета-блокаторы	Утомляемость/астения   (10– 30%)	Желудочно-кишечные (тошнота,        рвота, диарея, запор — 10%)	Похолодание     конечностей (10%)	Сексуальная дисфункция (1– 28%), бессонница (1–5%), депрессия            (1–5%), бронхоспазм (1–5%)
lld	Препараты дигиталиса	Тошнота/рвота (>10%)	Эффекты на ЦНС (спутанность сознания, головокружение — 5– 10%)	Зрительные       нарушения (желтое зрение, ореолы вокруг света — 5%)	Утомляемость          (5%), гинекомастия (<1%)
lll	Амиодарон b	Микродепонирования     в роговице (>90%), неврит зрительного нерва с риском слепоты (1%)	Фотосенсибилизация (25–75%) и сине-серое окрашивание    кожи (10%)	Гипотиреоз     (5–20%)     и гипертиреоз (1–5%)	Эффекты на ЦНС (30%), тошнота/рвота      (10–25%), гепатотоксичность (15–30% —

					повышение     ферментов), легочная токсичность (1–10%)
	Дронедарон	Повышение креатинина в сыворотке c (10–20%)	Желудочно-кишечные (тошнота,        рвота, диарея — 5–15%)	Утомляемость и астения (5– 10%)	Кожные реакции (5%), умеренное      повышение печеночных ферментов (1– 5%, гепатотоксичность <1%)
	Дофетилид	Головная      боль      и головокружение (10%)	Боль в груди (10%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея — 5%)	Бессонница (<5%)
	Ибутилид	Головная      боль      и головокружение (5%)	Гипо/гипертензия (2%)	Желудочно-кишечные (тошнота — 5%)	Гиперемия кожи (<5%)
	Соталол	Утомляемость (10–20%)	Головокружение   (5– 15%)	Гипотензия (5–10%)	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея — 5%)
	Вернакалан т	Дисгевзия (нарушение вкуса) (25%)	Чихание (15%)	Гипотензия и головокружение (5–10%)	Декомпенсация сердечной недостаточности      (1–3%), кашель, тошнота (5%)
IV	Верапамил	Запор (10%)	Гипотензия          и головокружение   (5– 10%)	Головная боль (2%)	Гиперплазия десен, тошнота, периферические      отеки, декомпенсация сердечной недостаточности (<5%)
	Дилтиазем	Периферические отеки (10%)	Гипотензия          и головокружение   (5– 10%)	Головная боль (2–5%)	Гиперплазия          десен, желудочно-кишечные (тошнота,   рвота,   диарея, запор),      декомпенсация сердечной недостаточности (<5%)

Побочные эффекты и токсичность перечислены в колонках: #1 представляет наиболее частые, за ними следуют #2 и #3. Кроме того, наиболее характерные побочные эффекты выделены полужирным шрифтом.

Сокращения: ПАП — противоаритмический препарат; ЦНС — центральная нервная система (эффекты включают головокружение, атаксию, тремор, нечеткость зрения, спутанность сознания, головную боль); VW — классификация по Воган-Уильямсу.

Примечания:

^a Хининизм: шум в ушах, обратимая потеря слуха, гиперемия кожи, спутанность сознания, диарея и зрительные нарушения, включая в некоторых случаях постоянную слепоту.

^b Частота побочных эффектов достигает 70% (15% в течение первого года, 50% при длительном применении), с частотой отмены препарата из-за побочных эффектов в 18–37% за 5 лет наблюдения.

^c Обусловлено ингибированием канальцевой секреции креатинина без влияния на функцию почек.

Таблица 13. Основные характеристики двух типов амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза

Параметр	АИТ 1-го типа	АИТ 2-го типа
Географическая распространенность	Йододефицитные регионы	Нет зависимости
Предсуществующая         патология щитовидной железы	Присутствует (латентная или манифестная болезнь Грейвса, узловой зоб)	Отсутствует (нормальная железа)
Основной механизм	Избыточное поступление йода из амиодарона	Деструктивный     тиреоидит     (цитолиз      с высвобождением депонированных гормонов)
Начало	Постепенное, вскоре после начала приема амиодарона (~3 мес.)	Внезапное, спустя длительное время после начала приема (~30 мес.)
Лабораторные данные	Возможно наличие антител к ТТГ	Повышены маркеры воспаления (например, СРБ)
Цветное допплеровское картирование	Повышенная васкуляризация	Сниженная васкуляризация
Поглощение радиоактивного йода	Нормальное или повышенное	Подавлено
Лечение	Антитиреоидные препараты, перхлорат калия (в йододефицитных регионах)	Пероральные глюкокортикоиды (антитиреоидные препараты неэффективны)
Отмена амиодарона	Может потребоваться тиреоидэктомия или радиойодтерапия	Часто не требуется, так как состояние часто разрешается на фоне глюкокортикоидов
Исход	Спонтанной ремиссии нет.  Высокий риск рецидива.	Возможна спонтанная ремиссия.

Примечание: На фоне лечения амиодароном ожидается, что уровень ТТГ в сыворотке может повыситься до 2.7 раз в течение 2 недель с последующим снижением до верхней границы нормы через 3 месяца.

Сокращения: АИТ — амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз; СРБ — С-реактивный белок; ТТГ — тиреотропный гормон.

^а Оба состояния требуют тщательной дифференциальной диагностики для оптимального лечения, но иногда они могут сосуществовать, что требует комбинированного терапевтического подхода.

Ведение проаритмии и токсичности противоаритмических препаратов

Общие аспекты

Помимо общих поддерживающих мероприятий, необходимо контролировать сердечный ритм и артериальное давление. При развитии брадикардии могут быть использованы β-адреномиметики или электрокардиостимуляция (ЭКС). Гипотензия с недостаточной тканевой перфузией подлежит лечению положительными инотропными средствами и/или вазопрессорами.

Острую брадикардию и вызванную брадикардией полиморфную желудочковую тахикардию можно лечить временной желудочковой стимуляцией с высокой частотой (90 уд./мин). В некоторых случаях, при преобладании β-блокирующих эффектов, может быть полезно применение изопреналина. При тяжелой гипотензии может быть оправдано использование внутривенных катехоламинов (адреналина и норадреналина).

Гемодиализ для удаления препарата эффективен для прокаинамида, дизопирамида и соталола. Все остальные ААП не могут быть удалены с помощью гемодиализа (например, флекаинид/пропафенон, верапамил, дронедарон и амиодарон).

Ведение тахикардии типа «пируэт»

Первым шагом в ведении тахикардии типа «пируэт» является предотвращение ее возникновения путем воздействия на модифицируемые факторы риска и предотвращения развития этой аритмии. Лечение тахикардии типа «пируэт» направлено на восстановление нормального ритма и предотвращение рецидива аритмии. Тахикардия типа «пируэт» обычно неустойчива и спонтанно переходит в нормальный синусовый ритм. Устойчивая тахикардия типа «пируэт» требует экстренного лечения, включая электрическую кардиоверсию при необходимости. Лечение для предотвращения рецидивов тахикардии типа «пируэт» включает отмену всех препаратов, удлиняющих интервал QT, внутривенное введение сульфата магния и коррекцию гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии. Изопреналин и электрокардиостимуляция могут помочь предотвратить паузозависимую тахикардию типа «пируэт» по мере проведения других мероприятий. Методы лечения, используемые для предотвращения тахикардии типа «пируэт» в определенных ситуациях, включают применение β-блокаторов или мексилетина при синдроме удлиненного интервала QT 1–2 и 3 типов соответственно.

Аспекты, специфичные для конкретных препаратов

При правильном назначении и мониторинге флекаинид и пропафенон представляют низкий риск проаритмии или других значимых побочных эффектов. Однако в редких случаях у пациентов могут развиться брадиаритмии, синусовые паузы или АВ-блокада, что требует снижения дозы или отмены препарата. Существенным поводом для беспокойства является потенциальная трансформация ФП в ТП с проведением 1:1 на желудочки, которую можно ошибочно принять за ЖТ из-за аберрантных паттернов проведения. В таких случаях рекомендуется катетерная абляция контура ТП. Кроме того, если появляются симптомы СН, требуется немедленное прекращение приема этих препаратов.

Для смягчения побочных эффектов, связанных с высокими пиковыми концентрациями в плазме (таких как головокружение, тремор, зрительные нарушения или тошнота), может быть полезен переход на пролонгированную форму выпуска. Мониторинг концентраций в плазме также может помочь в оптимизации дозирования.

Передозировка флекаинида или пропафенона потенциально опасна для жизни; лечение в основном поддерживающее, путем инфузии таких средств, как допамин и изопреналин, для стабилизации ритма и артериального давления, поскольку специфического антидота не существует. Меры могут включать деконтаминацию желудочно-кишечного тракта и введение гипертонического бикарбоната натрия для противодействия блокаде натриевых каналов. Из-за высокого связывания с белками и большого объема распределения гемодиализ неэффективен для выведения этих препаратов. Судороги, связанные с токсичностью пропафенона, лечили внутривенным диазепамом. Оба препарата метаболизируются ферментом цитохрома P450 2D6; следовательно, генетические вариации или взаимодействия с другими препаратами, метаболизируемыми этим путем, могут влиять на уровни в плазме и риск токсичности. Регулярный мониторинг и соответствующие корректировки дозы необходимы для минимизации побочных эффектов.

Передозировка амиодарона может быть фатальной. Помимо общих поддерживающих мер, рекомендуется контролировать сердечный ритм и артериальное давление пациента, и при развитии брадикардии может использоваться β-адреномиметик или электрокардиостимулятор. Ни амиодарон, ни его метаболиты не поддаются диализу.

Индуцированный амиодароном гипотиреоз (АИГ) не обязательно требует прекращения терапии амиодароном и в большинстве случаев требует заместительной                                                   гормональной                                                   терапии.

АИТ 1-го типа рекомендуется лечить тионамидами в комбинации с перхлоратом натрия при необходимости. АИТ 2-го типа рекомендуется лечить пероральными глюкокортикоидами. После достижения эутиреоидного статуса пациенты с АИТ 2 наблюдаются без дальнейшего специфического лечения. Пациентам с АИТ 1 после достижения эутиреоидного статуса рекомендуется лечение тиреоидэктомией или радиойодтерапией. Пероральные глюкокортикоиды могут быть добавлены с самого начала терапии, если тип АИТ неясен или если ответ на тионамиды недостаточен. Прекращение терапии амиодароном при АИТ рекомендуется индивидуализировать и соотносить с противоаритмической пользой препарата. Быстро ухудшающееся состояние сердца может потребовать экстренной тиреоидэктомии при всех формах АИТ.

Соталол не связывается с белками, и гемодиализ эффективен для снижения его концентраций в плазме. Рекомендуется наблюдать пациентов до нормализации интервала QT и возвращения частоты сердечных сокращений к уровню >50 уд./мин. Гипотензия, вызванная соталолом, может быть связана с начальной медленной фазой элиминации препарата (период полувыведения 30 ч), что, как полагают, связано с временным снижением функции почек, вызванным гипотензией. В случае тяжелого бронхоспазма может быть целесообразно применение аминофиллина или аэрозольного β2-адреностимулятора.

Передозировка дронедарона требует поддерживающей терапии в зависимости от клинических симптомов. Неизвестно, могут ли дронедарон и/или его метаболиты быть удалены с помощью диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация). Как и в случае с другими противоаритмическими препаратами, кроме дигоксина, специфического антидота для дронедарона не существует.

Верапамил не имеет специфического антидота при передозировке; следовательно, лечение рекомендуется поддерживающее. Отсроченные фармакодинамические последствия могут возникнуть при применении препаратов пролонгированного действия, и пациенты должны наблюдаться не менее 48 часов, предпочтительно в условиях стационара под постоянным наблюдением. При острой передозировке может быть целесообразна деконтаминация ЖКТ с помощью слабительных и полное промывание кишечника. Кальций, инотропы (например, изопреналин, допамин и глюкагон), атропин, вазопрессоры (например, норадреналин и адреналин) и кардиостимуляция использовались с переменными результатами для коррекции гипотензии и угнетения миокарда. Передозировка БКК, изначально резистентная к атропину, может стать чувствительной при назначении больших доз хлорида кальция (около 1 г/ч в течение более 24 часов). Хлорид кальция предпочтительнее глюконата кальция, поскольку он обеспечивает в три раза больше кальция на единицу объема. Верапамил не может быть удален с помощью гемодиализа.

Токсичность дигоксина, когда она легкая, часто может быть устранена простой отменой дигоксина и наблюдением за пациентом, так как симптомы со временем проходят. В случаях, когда присутствует гипокалиемия, могут быть назначены препараты калия для восстановления нормального уровня, поскольку низкий калий может усугублять эффекты дигоксина. При аритмиях, таких как эктопическая узловая и желудочковая тахикардия, возникающих в результате интоксикации дигиталисом, могут быть эффективны противоаритмические средства, такие как фенитоин или лидокаин. В тяжелых случаях, характеризующихся угрожающими жизни аритмиями или значительной гиперкалиемией, рекомендуется введение специфичных к дигоксину фрагментов антител (антидота дигоксина) для нейтрализации препарата.

.Противопоказания и меры предосторожности

Флекаинид

Как правило, флекаинид не рекомендуется пациентам с исходной длительностью QRS >120 мс, особенно при наличии блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) или бифасцикулярной блокады. Он не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) (включая кальциевый индекс по Агатстону >400), сердечной недостаточностью (СН), кардиогенным шоком или сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Случайное обнаружение кальциевого индекса <400 при отсутствии стенокардии и неосложненной гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), обеих без наличия рубцовой ткани левого желудочка, не является противопоказанием для флекаинида. Также у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <35 мл/мин флекаинид не рекомендуется или его дозу следует снизить из-за значительной почечной элиминации препарата. Он запрещен пациентам с синдромом Бругада. Если не доступна электрокардиостимуляция (ЭКС), флекаинид не рекомендуется пациентам с дисфункцией синусового узла (ДСУ), дефектами предсердного проведения, АВ-блокадой II степени или выше, или блокадой ножки пучка Гиса (БНПГ). Флекаинид может комбинироваться с бета-блокаторами, верапамилом или дилтиаземом у пациентов с ФП для предотвращения высокой желудочковой частоты во время рецидивов аритмии или при конверсии в трепетание предсердий (ТП) класса Ic. Рекомендуется тщательно учитывать функцию почек при комбинации флекаинида с бета-блокаторами, такими как атенолол, так как оба препарата существенно выводятся почками. Нарушение почечного клиренса может привести к токсичности препарата и тяжелой брадикардии. Также важно рекомендовать пациентам избегать физической нагрузки во время пароксизмов аритмии, пока ФП не прекратится или не будет проведена активная кардиоверсия. Флекаинид противопоказан при гиперчувствительности к препарату.

Пропафенон

Противопоказания к пропафенону схожи с таковыми для флекаинида. Однако, благодаря его слабому бета-блокирующему эффекту, комбинация с АВ-блокирующими дромотропными средствами может не потребоваться для предотвращения высокой желудочковой частоты во время ФП или конверсии в ТП класса Ic. С другой стороны, бронхоспастические заболевания или тяжелая обструктивная болезнь легких являются относительными противопоказаниями для применения пропафенона. Корректировка дозы может потребоваться при заболеваниях печени, но не при почечной дисфункции.

Амиодарон

Противопоказания включают кардиогенный шок, синдром слабости синусового узла (СССУ), АВ-блокаду II или III степени и брадикардию, приводящую к синкопе, при отсутствии функционирующего электрокардиостимулятора (ЭКС). Известная гиперчувствительность к препарату или любому из его компонентов, включая йод, гипертиреоз и синдром удлиненного интервала QT (LQTS), также считается противопоказанием.

Дронедарон

Противопоказания включают сердечную недостаточность IV функционального класса по NYHA или СН II–III класса по NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или обращения в специализированную клинику СН. Кроме того, АВ-блокада II или III степени или СССУ (за исключением

случаев применения совместно с функционирующим ЭКС), значительная брадикардия и тяжелое нарушение функции печени считаются противопоказаниями.

Соталол и дофетилид

Соталол и дофетилид не рекомендуются при LQTS, брадиаритмиях/АВ-блокаде (<50 уд./мин при ходьбе), неконтролируемой СН, гипокалиемии (<4.0 ммоль/л) и клиренсе креатинина (ClCr) ниже 50 мл/мин. Рекомендуется проявлять осторожность у женщин с низкой массой тела и ГЛЖ. Как упоминалось ранее, рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc как во время начала терапии, так и в ходе наблюдения.

Верапамил и дилтиазем

Противопоказания к верапамилу включают тяжелую дисфункцию левого желудочка, гипотензию (систолическое давление <90 мм рт. ст.) и кардиогенный шок. Он также противопоказан пациентам с тяжелым СССУ или АВ-блокадой II или III степени, за исключением пациентов с функционирующим желудочковым ЭКС. Кроме того, БКК не рекомендуются пациентам с предсердными аритмиями и дополнительным путем проведения (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) из-за риска фибрилляции желудочков (ФЖ). Наконец, их применение противопоказано лицам с известной гиперчувствительностью к препарату. Внутривенное введение верапамила не рекомендуется после доз внутривенного бета-блокатора.

Таблица. Противопоказания и меры предосторожности при применении антиаритмических препаратов

Препарат / класс	Противопоказания	Меры предосторожности / комментарии
Аденозин	СССУ, симптомная брадикардия или AV-блок II–III степени (при отсутствии ЭКС); известное наличие предвозбуждения; тяжёлая гипотензия; декомпенсированная СН; нестабильная стенокардия; ХОБЛ с бронхоспазмом (например, астма).	• Рекомендуется применять только в стационаре при наличии    мониторинга    и    оборудования    для кардио-респираторной реанимации с возможностью немедленного использования. Немедленно прекратить введение при появлении стенокардии, тяжёлой брадикардии, гипотензии, выраженных дыхательных нарушений или остановки сердца. • У пациентов с астмой или ХОБЛ может провоцировать/усугублять бронхоспазм — вместо аденозина применять верапамил. • При ТП может индуцировать проведение 1:1 через AV-узел с резким учащением ЧЖ и изредка вызывать/усиливать предвозбуждённые предсердные аритмии. • ФП может возникать после введения аденозина вследствие прямой триггерной активности из лёгочных вен или увеличения неоднородности реполяризации. • Из-за риска тяжёлой гипотензии применять с осторожностью при коронарных стенозах,       некорригированной       гиповолемии, стенозирующих    пороках,    левоправых    шунтах, перикардите/перикардиальном выпоте, вегетативной дисфункции,     стенозе     сонных     артерий     с цереброваскулярной недостаточностью. • Тяжёлая брадикардия способствует возникновению TdP, особенно при удлинённом QT. • Может провоцировать судороги у предрасположенных. • У детей описан сниженный ответ на аденозин. • Для купирования эффектов аденозина рекомендуются высокие дозы теофиллина.
Амиодарон per os (Amiodarone PO)	Синусовая брадикардия; дисфункция синусового узла и/или AV-блок II–III степени при отсутствии ЭКС; инфранодальные нарушения проводимости; кардиогенный шок; тяжёлая	• Дозу подбирать по клиническому ответу и побочным эффектам. Применять с осторожностью при исходном QTc >500 мс, при состояниях и препаратах, удлиняющих QT,

	гипотензия; тяжёлые хронические заболевания лёгких; наличие или анамнез заболеваний щитовидной железы; гиперчувствительность к амиодарону или йоду; удлинённый QT или комбинация с препаратами, вызывающими TdP; беременность и лактация.	гипо-/гипертиреозе, заболеваниях лёгких, тяжёлой печёночной недостаточности, САД <90 мм рт.ст. • Ампула амиодарона содержит бензиловый спирт, который может вызывать летальный «gasping-синдром» у детей до 3 лет. • Часты экстракардиальные побочные эффекты: при длительной терапии необходим регулярный контроль токсичности со стороны глаз, лёгких, печени, щитовидной железы, кожи и периферической нервной системы. • Побочные эффекты дозозависимы — рекомендуется минимальная эффективная поддерживающая доза. • Ввиду множества экстракардиальных эффектов и лекарственных взаимодействий амиодарон следует рассматривать как препарат второй линии, если есть альтернативы. • Из-за очень длинного периода полувыведения побочные эффекты могут сохраняться неделями–месяцами после отмены. • В/в амиодарон следует начинать и мониторировать только в стационаре под наблюдением специалиста.
Антазолин (Antazoline)	Структурное заболевание сердца;	сниженная ФВ ЛЖ, дисфункция ЛЖ
Атропин (Atropine)	Задержка мочи/обструкция мочевых путей; ахалазия пищевода; паралитический илеус; пилоростеноз; язвенный колит; токсический мега-колон; закрытоугольная глаукома; тахикардия. Избегать у пациентов после трансплантации сердца.	Может вызвать острый приступ глаукомы и задержку мочи у пациентов с гипертрофией простаты; образование вязких пробок у больных с ХОБЛ. Чрезмерное учащение ЧСС может быть проблемой при остром ИМ.
Бепридил (Bepridil)	Синусовая брадикардия, СССУ или AV-блок II–III степени (при отсутствии функционирующего желудочкового стимулятора); анамнез тяжёлых желудочковых аритмий; гипотензия (САД <90 мм рт.ст.); декомпенсированная СН; врождённый LQTS; совместное применение с препаратами, удлиняющими QT.	Недавний ИМ (такие пациенты исключались из исследований); интерстициальный лёгочный фиброз; удлинение QT на фоне гипокалиемии.
Цибензолин (Cibenzoline)	Дисфункция синусового узла; нарушения AV-проводимости; блокада ножек пучка Гиса; структурное заболевание сердца	Дисфункция ЛЖ, сниженная ФВ ЛЖ; закрытоугольная глаукома; нарушения мочеиспускания. Избегать вождения.

	(ИМ, СН, гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия); синдром Бругада; трепетание предсердий; тяжёлая почечная недостаточность.	Может повышать пороги эндокардиальной стимуляции. У пожилых и при почечной недостаточности (T½ >20 ч) дозу снижать; контролировать клинический ответ при сниженной функции почек или ФВ ЛЖ.
Класс    II    AAD (β-адреноблокаторы)	Тяжёлая брадикардия, СССУ и AV-блок II–III степени без ЭКС; кардиогенный шок; тяжёлая гипотензия (АД <100/60 мм рт.ст.); нестабильная/декомпенсированная СН; острый период ИМ; стенокардия Принцметала; нелеченная феохромоцитома; ХОБЛ с бронхоспазмом или астма; тяжёлое периферическое сосудистое заболевание с ишемией в покое; метаболический ацидоз. Для эсмолола — лёгочная гипертензия.	• С осторожностью при СД (маскируют симптомы гипогликемии), гиповолемии, периферических ангиопатиях (болезнь/синдром Рейно, перемежающаяся хромота) и ХОБЛ. Возможна сниженная чувствительность к адреналину при анафилаксии. • Резкая отмена может вызвать обострение стенокардии, рикошетную гипертензию, ЖА. • Кардиоселективные β₁-блокаторы в низких дозах предпочтительны при обратимом бронхоспазме. • Могут маскировать симптомы гипертиреоза. Избегать при феохромоцитоме без предварительной α-блокады. • Почечная недостаточность: избегать или снижать дозы препаратов с почечной элиминацией (атенолол, соталол). • Печёночная недостаточность:      избегать      β-блокаторов      с преимущественно печёночным клиренсом (ацебутолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол); предпочтительны с почечным клиренсом (атенолол, надолол, соталол). • При холодных конечностях, феномене Рейно, отсутствии пульса избегать неселективных препаратов; рассмотреть карведилол или небиволол. • Атенолол и надолол реже вызывают ЦНС-побочные эффекты.
Класс IV (дилтиазем, верапамил)	СССУ; выраженная брадикардия или AV-блок II–III степени без ЭКС; тяжёлая гипотензия (САД <90 мм рт.ст.); HFrEF (ФВ ЛЖ ≤40%) или кардиогенный шок; ФП/АFL с антероградным проведением по дополнительному пути; ширококомплексная тахикардия; острый ИМ с брадикардией, нестабильной	• Применять под наблюдением у пациентов с лёгкой брадикардией, AV-блокадой I степени или удлинённым PR; не увеличивать дозу при ЧСС <50 уд/мин. • Отрицательный инотропный эффект проявляется у пациентов с дисфункцией ЛЖ или HFrEF или при совместном приёме с β-блокаторами; в/в β-блокаторы следует отменять при

	стенокардией или выраженной гипотензией; тяжёлый аортальный стеноз или обструктивная КМП.	терапии дилтиаземом/верапамилом. • Снизить дозу верапамила при печёночной недостаточности, при терапии препаратами, снижающими печёночный кровоток, и у пожилых. • При ШКЖТ верапамил-индуцированная гипотензия может вызвать коллапс, ФЖ и смерть. • Избегать верапамил у детей <1 года.
Дигоксин (Digoxin)	Интермиттирующий полный или высокоградусный AV-блок; брадикардия или СССУ без ЭКС; ГКМП с обструкцией выносящего тракта (за исключением сочетания с ФП и СН); ЖТ/ФЖ; наджелудочковые аритмии при наличии дополнительного AV-пути; аритмии, вызванные интоксикацией сердечными гликозидами; тяжёлая гипокалиемия; ГКМП с обструкцией; известная гиперчувствительность.	Узкий терапевтический диапазон. • Пожилой возраст, ХБП (адаптация дозы), гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкалиемия (повышает    риск    AV-блокады), гиперкальциемия, гипоксемия, гипотиреоз, тяжёлый миокардит, амилоидоз, острый ИМ повышают риск дигиталис-индуцированных аритмий. • Контроль ЭКГ и электролитов; высокие плазменные уровни (>2 нг/мл) повышают риск проаритмии и смертности. • При гипотиреозе — меньшие дозы, при гипертиреозе — большие; по мере компенсации гипертиреоза дозу постепенно снижать. • Снизить дозу за 1–2 дня до ЭИТ ФП; при жизнеугрожающих аритмиях — антитела к дигоксину (Fab). • Усиливает антероградное проведение по дополнительному пути и может спровоцировать ЖТ/ФЖ. • Дигоксин рекомендуется отменить за 24 ч до кардиоверсии;     ЭИТ     не     показана      при дигиталис-индуцированных аритмиях.
Дизопирамид (Disopyramide)	Брадикардия; AV-блок II–III степени; блокада ножек пучка Гиса в сочетании с AV-блоком I степени; бифасцикулярный блок; тяжёлая болезнь синусового узла без ЭКС; тяжёлые внутрижелудочковые нарушения проведения; гипотензия; тяжёлая СН; сниженная ФВ ЛЖ (если не обусловлена аритмией); ИБС, перенесённый ИМ, кардиогенный шок; врождённый    LQTS; тяжёлая    почечная/печёночная недостаточность;             синдром             Бругада; врождённый/приобретённый LQTS.	• Контроль ЭКГ, АД, калия/магния. • Риск проаритмии повышен при гипокалиемии и структурном заболевании сердца. Отменить при симптомной брадикардии, угнетении проводимости (удлинение PR, уширение QRS >25%), QT >500 мс, проаритмии или гипотензии. • Антихолинергические эффекты: задержка мочи, закрытоугольная      глаукома,      доброкачественная гиперплазия простаты. Сокращает рефрактерность AV-узла и может парадоксально увеличивать ЧЖ при AFL/AF;

		предварительно   назначать AV-узловые препараты (дигоксин, дилтиазем, верапамил, β-блокаторы). • Лечение рекомендуется    начинать в стационаре; из-за отрицательного   инотропного эффекта необходим тщательный мониторинг при декомпенсированной СН, вторичной аритмии. Контролировать гликемию (риск гипогликемии). Вызывает маточные сокращения (осторожно при беременности).
Дофетилид (Dofetilide)	КК <20 мл/мин; исходный QTc >440 мс (или >500 мс при нарушениях внутрижелудочковой проводимости); ранее перенесённая TdP; одновременный приём препаратов, удлиняющих QT.	• Начинать терапию только у пациентов, находящихся не менее 3 суток в стационаре с возможностью расчёта КК, мониторинга ЭКГ и реанимации. Риск TdP повышен у женщин, при брадикардии, AV-блокаде, тяжёлой СН, недавнем ИМ, гипокалиемии/гипомагниемии, удлинённом исходном QT, после конверсии ФП в СР и при приёме QT-пролонгирующих препаратов. • Коррекция дозы по QTc и КК.
Дронедарон (Dronedarone)	Брадикардия; AV-блок II–III степени; полная блокада ножек, дистальная блокада; дисфункция синусового узла, нарушения предсердной проводимости или СССУ без ЭКС; нестабильное гемодинамическое состояние; нынешняя или перенесённая СН или систолическая дисфункция ЛЖ; исходный QTc >500 мс; тяжёлая печёночная или почечная недостаточность (КК <30 мл/мин); гепато- или пульмотоксичность на фоне амиодарона в анамнезе; повышает смертность при недавней декомпенсации СН или персистирующей ФП.	• Повышенный риск смерти, инсульта и СН у пациентов с декомпенсированной СН или перманентной ФП. Опасны совместный приём с ингибиторами CYP3A или препаратами, удлиняющими QT. При QTc ≥500 мс по Базетту препарат отменить. • Гипокалиемия увеличивает частоту удлинения QT на фоне дронедарона.
Этрипамил (Etripamil)		Гипотензия; анамнез симптомной СН или отёка лёгких; желудочковое предвозбуждение; AV-блок II–III степени.
Флекаинид (Flecainide)	Структурное заболевание сердца; тяжёлая гипотензия; кардиогенный шок; гемодинамически значимые клапанные пороки; тяжёлая брадикардия; дисфункция синусового узла; предсердные нарушения проводимости; AV-блок II степени и выше; блокада ножек или дистальная блокада без	• Избегать при высоких порогах стимуляции или неперепрограммируемых ЭКС при отсутствии возможности спасательной стимуляции. • Осторожность при нарушениях SA/AV-проводимости (без ЭКС). Проаритмия у пациентов с СН, LQTS, внутрижелудочковыми нарушениями

	возможности    экстренной    стимуляции;    длительно существующая ФП; бессимптомные или малоcимптомные желудочковые аритмии; известный синдром Бругада; врождённый/приобретённый LQTS (кроме LQTS3). Повышает смертность у пациентов с перенесённым ИМ.	проводимости. Отменить при уширении QRS >25% от исходного, развитии блокады левой ножки или любого блока проводимости >120 мс. • Пациенты с КК <35 мл/мин/1,73    м²    или    тяжёлой    печёночной недостаточностью. • При фенотипе «poor metabolizer» CYP2D6 — снизить дозу на 50%; при промежуточном метаболизме — на 25%.
Ибутилид (Ibutilide, в/в)	Исходный QTc >440 мс; выраженное или нестабильное заболевание сердца; LQTS; анамнез полиморфной ЖТ или проаритмии; брадикардия, СССУ, тяжёлая ГЛЖ, низкая ФВ ЛЖ.	• Из-за риска TdP требуется мониторинг не менее 4 ч после начала инфузии; риск выше при удлинённом QT, СН, электролитных нарушениях, почечной недостаточности, брадикардии или недавнем ИМ. • Прекратить инфузию, если QT удлиняется >500 мс или наступила конверсия в СР. • Премедикация магнием может снизить риск TdP; в/в магний снижает риск ЖА.
Ивабрадин (Ivabradine)	ЧСС в покое <70 уд/мин; СССУ, синоатриальная блокада или AV-блок III степени (без ЭКС); кардиогенный шок; острый ИМ; тяжёлая гипотензия (<90/50 мм рт.ст.); тяжёлая печёночная недостаточность; нестабильная стенокардия; сочетание с сильными ингибиторами CYP3A4.	Таблетки содержат лактозу — избегать при галактоземии, дефиците лактазы Лаппа, синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы. • С осторожностью при лёгкой печёночной недостаточности, пигментном ретините, тяжёлой СН (NYHA IV). • Пациенты с ХСН и внутрижелудочковыми блокадами (БПНПГ/БЛНПГ) и десинхронией ЛЖ должны внимательно наблюдаться. • Женщины детородного возраста — только при надёжной контрацепции. • Осторожно при совместном применении с верапамилом/дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4).
Лидокаин (Lidocaine)	Гиперчувствительность к лидокаину или местным анестетикам амидного типа; синдром Адамса–Стокса; кардиогенный шок; SA/AV/внутрижелудочковая блокада без ЭКС; СН; AV-блок II–III степени без ЭКС; синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта. Не применять профилактически — только при тяжёлых ЖА.	• СН, брадикардия, заболевания печени, тяжёлая дыхательная недостаточность или недавний ИМ; отменить при признаках угнетения проводимости (удлинение PR и QRS). Риск токсичности выше при дефиците псевдохолинэстеразы.   • Необходим постоянный ЭКГ-мониторинг при в/в введении; оборудование для реанимации должно быть доступно немедленно. • С

		осторожностью при эпилепсии, заболеваниях печени, тяжёлой ХСН, тяжёлой почечной недостаточности, выраженной    гипоксии,    тяжёлой    дыхательной недостаточности, гиповолемии или шоке.
Сульфат       магния (Magnesium sulphate)	Повреждение миокарда; диабетическая кома; AV-блок; гипермагниемия; гиперкальциемия; тяжёлая почечная недостаточность.	Почечная недостаточность; миастения и другие нервно-мышечные заболевания; гипомагниемия и гипокалиемия; лечение дигиталисом. Необходим мониторинг функции почек, АД, частоты дыхания и сухожильных рефлексов.
Мексилетин (Mexiletine)	Кардиогенный шок; AV-блок II–III степени без ЭКС; блокада ножек, би- и трифасцикулярные блокады; перенесённый ИМ или патологические Q-зубцы; тяжёлая СН; препараты, индуцирующие TdP.	Тяжёлая СН, гипотензия, судорожные расстройства в анамнезе. Из-за риска проаритмии избегать у пациентов с бессимптомными VPC или нарушениями проводимости. Совместный приём с QT-пролонгирующими препаратами. Электролитные    нарушения    (гипо-/гиперкалиемия, гипомагниемия) повышают риск проаритмии.
Никрандил (Nicorandil)	Тяжёлая гипотензия; шок; гиповолемия; острый отёк лёгких; аортальный стеноз или дисфункция ЛЖ с низким давлением наполнения.	Возможны язвенные поражения в разных локализациях, плохо поддающиеся лечению и требующие отмены препарата. У пациентов с дивертикулярной болезнью повышен риск образования свищей и перфорации кишечника.
Пилсикаинид (Pilsicainide)	Дисфункция синусового узла; нарушения AV-проводимости; блокада ножек; структурное заболевание сердца (ИМ, СН, гипертрофическая или дилатационная КМП); синдром Бругада; трепетание предсердий.	Повышенный риск проаритмии при комбинировании с другими AADs и у пациентов с почечной недостаточностью. Необходим контроль печёночных трансаминаз.
Хинидин (Quinidine)	Брадикардия; AV-блок II–III степени; блокада ножек с AV-блокадой I степени; бифасцикулярный блок; тяжёлая болезнь синусового узла без    ЭКС; тяжёлые внутрижелудочковые нарушения проводимости; гипотензия; тяжёлая СН; сниженная ФВ ЛЖ (если не из-за аритмии); ИБС, перенесённый ИМ, кардиогенный шок; врождённый LQTS; тяжёлая почечная/печёночная недостаточность; синдром	• Контроль ЭКГ, АД, калия/магния. • Риск проаритмии ↑ при гипокалиемии и структурном заболевании сердца. • Отменить при симптомной брадикардии, угнетении проводимости (удлинение PR, уширение QRS >25%), QT >500 мс, проаритмии или гипотензии. • Осторожно у пациентов с перенесённой тромбоцитопенической пурпурой или миастенией.  • Антихолинергические эффекты: сокращение рефрактерности AV-узла с

	Бругада; врождённый/приобретённый LQTS; миастения; тяжёлое поражение печени.	парадоксальным увеличением ЧЖ при AFL/AF — предварительно назначать AV-узловые препараты (дигоксин, дилтиазем, верапамил, β-блокаторы); задержка мочи, закрытоугольная глаукома, ДГПЖ.
Прокаинамид (Procainamide)	Те же, что у хинидина: брадикардия; AV-блок II–III степени; блокада ножек с AV-блокадой I степени; бифасцикулярный блок; тяжёлая болезнь синусового узла без ЭКС; тяжёлые внутрижелудочковые нарушения проводимости; гипотензия; тяжёлая СН; сниженная ФВ ЛЖ (если не из-за аритмии); ИБС, перенесённый ИМ, кардиогенный шок; врождённый LQTS; тяжёлая почечная/печёночная недостаточность; синдром Бругада; врождённый/приобретённый LQTS.	Тяжёлая почечная недостаточность; миастения; повышенная чувствительность к прокаину или другим местным анестетикам эфирного типа; системная красная волчанка. • Мониторинг ЭКГ, АД, калия/магния. • Риск проаритмии выше при гипокалиемии и структурном заболевании сердца.  • Отмена при симптомной брадикардии, угнетении проводимости (удлинение PR, QRS >25%), QT >500 мс, проаритмии или гипотензии.
Пропафенон (Propafenone)	Структурное заболевание сердца; тяжёлая гипотензия; кардиогенный шок; гемодинамически значимые клапанные пороки; тяжёлая брадикардия; дисфункция синусового узла; предсердные нарушения проводимости; AV-блок II степени и выше; блокада ножек или дистальная блокада без возможности спасательной стимуляции; длительно существующая ФП; бессимптомные/малосимптомные ЖА; синдром Бругада; врождённый/приобретённый LQTS (кроме LQTS3). Повышает смертность/частоту остановки сердца у пациентов с перенесённым ИМ.	• Избегать у пациентов с высокими порогами стимуляции или неперепрограммируемыми ЭКС при отсутствии возможности спасательной стимуляции. • Осторожность при SA/AV-нарушениях проводимости (без ЭКС). Проаритмия    у пациентов    с    СН,    LQTS, внутрижелудочковыми нарушениями проводимости и структурным заболеванием сердца. Отменить при уширении QRS >25% от исходного, развитии БЛНПГ или любого блока >120 мс. Повышает пороги эндокардиальной стимуляции. • Может усугублять бронхоспазм и миастению. • При плохом метаболизме CYP2D6 — снизить дозу и тщательно мониторировать ЭКГ.
Ранолазин (Ranolazine)	Тяжёлая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин); умеренная/тяжёлая      печёночная      недостаточность; одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 или антиаритмиков классов Ia и III (кроме амиодарона).	Содержит лактозу (избегать при галактоземии, дефиците лактазы     Лаппа,     синдроме     мальабсорбции глюкозы-галактозы). С осторожностью у пациентов, получающих умеренные ингибиторы CYP3A4 или ингибиторы P-gp, при лёгкой печёночной недостаточности, лёгкой–умеренной почечной недостаточности (КК 30–80 мл/мин), низкой массе тела (≤60 кг), СН (NYHA III–IV), удлинённом QT (например, врождённый LQTS, кроме

		LQTS3), при приёме QT-пролонгирующих препаратов или наличии ЖТ в анамнезе.
Соталол (Sotalol)	Синусовая брадикардия; СССУ или AV-блок II–III степени без ЭКС; врождённый/приобретённый LQTS; кардиогенный шок или декомпенсированная СН; стенокардия Принцметала; феномен Рейно и тяжёлые периферические нарушения кровообращения; метаболический ацидоз; почечная недостаточность (КК <10 мл/мин); астма или ХОБЛ; калий <4 мЭкв/л; нелеченная феохромоцитома; гипотензия (если не обусловлена аритмией).	• Риск TdP ↑ у женщин, при дозах >320 мг/сут, брадикардии, исходном QTc >450 мс, почечной недостаточности, электролитных нарушениях (гипоК, гипоMg), тяжёлой СН (NYHA III–IV), при приёме QT-пролонгирующих препаратов и при врождённом LQTS. Может усиливать бронхоспазм. • Избегать внезапной отмены у пациентов с ИБС или гипертонией. • Требуется тщательный мониторинг ЭКГ и функции почек. • Риск бронхоспазма у астматиков; маскирует симптомы гипогликемии у пациентов с СД.
Вернакалант (Vernakalant)	Гипотензия (САД <100 мм рт.ст.); недавний ОКС (≤30 дней); тяжёлое структурное заболевание сердца (NYHA III–IV, аортальный стеноз); некорригированный исходный QT >440 мс; тяжёлая брадикардия; дисфункция синусового узла или AV-блок II–III степени без ЭКС; применение в/в препаратов классов I или III в течение 4 ч до введения вернакаланта; трепетание предсердий.	• Ограниченный опыт у пациентов с клапанными стенозами, ГКМП/РКМП, констриктивным перикардитом, тяжёлым поражением печени. • Повышенный риск транзиторной гипотензии и аритмий у пациентов с СН или клапанной патологией.  • Возобновление/инициация пероральной    поддерживающей    антиаритмической терапии рекомендуется через 2 ч после введения вернакаланта. • Неэффективен при AFL; эффективность снижена у пожилых пациентов.

Сокращения: AAD — противоаритмические препараты, ACS — острый коронарный синдром, AF — фибрилляция предсердий, AFL — трепетание предсердий, AV — атриовентрикулярный, AVB — атриовентрикулярная блокада, BP — артериальное давление, CAD — ишемическая болезнь сердца, CKD — хроническая болезнь почек, CNS — центральная нервная система, COPD — хроническая обструктивная болезнь легких, Cp — уровень в плазме (концентрация в плазме), CrCl — клиренс креатинина, CV — сердечно-сосудистый, HF — сердечная недостаточность, IDC — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, i.v. — внутривенно, LBBB — блокада левой ножки пучка Гиса, LQTS — синдром удлиненного интервала QT, LVEF — фракция выброса левого желудочка, MI — инфаркт миокарда, PO — пероральный прием (внутрь), PSVT — пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, PVCs — преждевременные желудочковые сокращения (желудочковая экстрасистолия), RBBB — блокада правой ножки пучка Гиса, SA — синоатриальный, SBP — систолическое артериальное давление, SSS — синдром слабости синусового узла, TdP — тахикардия типа «пируэт» (torsades de                         pointes),                         VF —                         фибрилляция                         желудочков

VPC — преждевременное желудочковое сокращение (желудочковая экстрасистолия), VT — желудочковая тахикардия, WPW — синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

Концентрация противоаритмических препаратов в плазме крови

Фармакокинетика противоаритмических препаратов демонстрирует значительную вариабельность между пациентами, на которую влияют такие факторы, как возраст, функция почек или печени и лекарственные взаимодействия. Кроме того, терапевтические диапазоны для большинства ААП остаются плохо определенными. Соответствующие концентрации препаратов в плазме не были тщательно установлены и часто экстраполируются на основе ограниченных выборок пациентов, что затрудняет точность. Наконец, отсутствие стандартизированных терапевтических диапазонов и ограниченная интеграция данных о концентрации в плазме в клинические исследования усугубляют сложность эффективной индивидуализации противоаритмической терапии. Следовательно, текущие возможности оптимизации индивидуальной противоаритмической терапии весьма ограничены и в основном применяются в случаях подозрения на токсичность препарата.

Уровни флекаинида в плазме обычно измеряются как минимальные (трофовые) концентрации, например, утром перед приемом утренней таблетки; нормальные значения находятся в диапазоне 200–400 нг/мл.

Для пропафенона, в отличие от флекаинида, различия в скорости метаболизма и насыщаемой окислительной элиминации между пациентами делают концентрации в плазме еще менее предсказуемыми. Нормальный терапевтический диапазон для пропафенона составляет 400–1100 нг/мл.

Основные электрофизиологические эффекты амиодарона опосредованы внутриклеточными метаболитами, такими как дезэтил-амиодарон. При мониторинге концентрации в плазме рекомендуется отслеживать N-монодезэтиламиодарон вместе с самим амиодароном.

Наконец, уровни дигоксина (терапевтический диапазон 0,8–2 нг/мл, хотя уровни >1,2 нг/мл могут увеличивать риск токсичности без дополнительной пользы) в настоящее время редко определяются и в основном используются при подозрении на интоксикацию.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия противоаритмических препаратов друг с другом

Лекарственные взаимодействия составляют около 3% предотвратимых нежелательных лекарственных явлений в стационаре и способствуют госпитализациям и обращениям в отделения неотложной помощи. Пациенты с аритмиями особенно уязвимы к этим взаимодействиям из-за узкого терапевтического индекса противоаритмических средств и частого одновременного применения нескольких сердечно-сосудистых препаратов.

Фармакодинамические взаимодействия, такие как АВ-узловая блокада при комбинации дигоксина с бета-блокатором или блокатором кальциевых каналов, могут быть как желательным эффектом, так и непреднамеренным побочным действием.

Фармакокинетические взаимодействия связаны с изменениями абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации либо субстратного, либо провоцирующего препарата. Наиболее частые фармакокинетические взаимодействия затрагивают систему цитохрома P450 (CYP) и P-гликопротеин (Pgp).

Многие ААП подвергаются биотрансформации в печени посредством системы CYP. Совместный прием препаратов, ингибирующих эти пути, приводит к снижению метаболизма ААП и, как следствие, к повышению концентрации в плазме, что может вызвать нежелательные реакции. Препарат-индуктор этих ферментов, наоборот, может снизить концентрацию ААП, приводя к неэффективности терапии. Некоторые препараты (например, ритонавир) являются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp и значительно повышают концентрацию многих ААП и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Из-за таких взаимодействий комбинацию сильных ингибиторов и индукторов с ААП лучше избегать. Факторы, усугубляющие эти взаимодействия: пожилой возраст, женский пол, масса тела, расовые различия, наследственные особенности ферментных систем, сердечная недостаточность, почечная и печеночная дисфункция, полипрагмазия.

Частота генетических полиморфизмов CYP варьирует среди этнических групп: 5–10% белых (≈1% азиатов; до 19% чернокожих) являются медленными метаболизаторами CYP2D6. Этот фермент играет ключевую роль в биотрансформации метопролола, пропранолола, флекаинида и пропафенона. Медленные метаболизаторы имеют сниженное количество CYP2D6. Низкие дозы хинидина могут ингибировать CYP2D6, повышая пиковые и равновесные концентрации в плазме и удлиняя период полувыведения исходных соединений, таких как пропафенон.

CYP3A4 ответственен за метаболизм амиодарона, бисопролола, дилтиазема, дизопирамида, дронедарона, ивабрадина, хинидина, ранолазина и верапамила. Его ингибируют кларитромицин, эритромицин, итраконазол и ритонавир. Амиодарон, циметидин, дилтиазем, кетоконазол, прокаинамид, пропранолол и верапамил повышают уровень хинидина в плазме. Хинидин является мощным ингибитором CYP2D6 и P-gp, что приводит к повышению уровней субстратов этих систем. Поскольку хинидин снижает клиренс дигоксина, при их комбинации дозу дигоксина необходимо уменьшить на 50%. ПАП классов I и III удлиняют интервал QT, и их лучше избегать у пациентов, принимающих другие препараты, удлиняющие QT.

Бета-блокаторы, циметидин и галотан повышают уровень лидокаина в плазме. Мексилетин повышает концентрацию теофиллина, а амиодарон — концентрацию мексилетина. Флуоксетин, дулоксетин и пароксетин являются сильными ингибиторами CYP2D6, и их совместный прием повышает уровень флекаинида в плазме. Комбинация флекаинида с амиодароном также повышает концентрацию флекаинида на 50%. Совместный прием флекаинида с дигоксином повышает минимальную концентрацию дигоксина в среднем на 24%, но обычно этого недостаточно для коррекции дозы.

Пропафенон подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, в основном под действием CYP2D6, с образованием двух активных метаболитов, выводящихся почками. Из-за наличия активных метаболитов статус медленного или быстрого метаболизатора не влияет на дозирование препарата. Пропафенон может повышать концентрации дигоксина, метопролола, пропранолола и варфарина, но эти взаимодействия минимальны и обычно не требуют коррекции дозы.

Соталол не метаболизируется в печени, выводится почками и не подвержен взаимодействиям, затрагивающим систему CYP. Дофетилид также выводится преимущественно почками без значимых взаимодействий с CYP. Однако его концентрация значительно повышается при совместном приеме с верапамилом, циметидином, триметопримом, кетоконазолом, прохлорперазином, мегестролом, долутегравиром и гидрохлоротиазидом, которые конкурируют за активную канальцевую секрецию (через систему катионного транспорта); их совместное применение абсолютно противопоказано.

Амиодарон ингибирует P-gp, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 и может повышать уровни препаратов, метаболизируемых этими изоферментами, или субстратов P-gp. При сочетании с амиодароном часто требуются более низкие дозы дигоксина, флекаинида и варфарина; необходимо мониторировать уровень дигоксина и МНО. Холестирамин снижает абсорбцию амиодарона. Комбинация амиодарона с дигоксином, бета-блокаторами, верапамилом или дилтиаземом повышает риск брадикардии и АВ-блокады. Сообщалось о тяжелой брадикардии при совместном применении амиодарона с противовирусными препаратами против гепатита C. Амиодарон также может ингибировать метаболизм циклоспорина, повышая его концентрацию и требуя снижения дозы. Уровни статинов, особенно симвастатина, могут повышаться при совместном приеме с амиодароном.

Дронедарон активно метаболизируется CYP3A4 и сам является умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6. Его не рекомендуется применять одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4. Возможен совместный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как верапамил и дилтиазем. Дронедарон ингибирует P-gp и может повышать уровень дигоксина и дабигатрана; их совместное применение не рекомендуется.

Дилтиазем и верапамил являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и P-gp; дозы субстратов этих систем при совместном приеме требуют коррекции. Следует избегать комбинации с препаратами, удлиняющими QT, и сильными ингибиторами CYP3A.

Как упоминалось, многие препараты взаимодействуют с дигоксином, наиболее значимы из них хинидин, амиодарон и дронедарон.

Совместный прием аденозина с бета-блокаторами, дигоксином, дилтиаземом или верапамилом повышает риск брадикардии и АВ-блокады. Дипиридамол ингибирует захват аденозина, потенцируя его эффекты, а теофиллин блокирует аденозиновые рецепторы, снижая его действие. Эти два препарата следует избегать при проведении стресс-теста с аденозином.

Взаимодействия препаратов с травами и пищей, затрагивающие противоаритмические средства

Зверобой (Hypericum perforatum) является мощным индуктором CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и может снижать концентрации верапамила и дронедарона в плазме. На CYP1A2 или CYP2D6 зверобой не влияет. Он также может индуцировать транспорт P-gp и снижать уровень дигоксина в плазме.

Совместное употребление зеленого чая (содержащего катехины) с надололом и дигоксином может значительно снижать их концентрации в плазме.

Грейпфрутовый сок является умеренным ингибитором CYP3A4, и его эффект может длиться от 4 до 24 часов. Совместный прием грейпфрутового сока с амиодароном и дронедароном может вызывать значительное повышение пиковых концентраций этих ААП в плазме. Кроме того, грейпфрутовый сок ингибирует метаболическое превращение амиодарона в его активный метаболит N-дезэтиламиодарон. Грейпфрутовый сок может повышать концентрации в плазме других ААП, метаболизируемых CYP3A4, таких как хинидин и верапамил.

Прием пищи может влиять на биодоступность ААП. И амиодарон, и дронедарон демонстрируют зависимость абсорбции от приема пищи: их пиковые концентрации в плазме и площадь под кривой увеличиваются при приеме вместе с едой.

• •  Прием амиодарона с пищей может повышать его уровень в плазме, и это можно использовать как альтернативу увеличению дозы у пациентов, принимающих препарат натощак.

• •  Пероральная биодоступность дронедарона повышается при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Его абсолютная биодоступность в состоянии натощак низкая (~4%), но совместный прием с пищей, особенно жирной, значительно увеличивает абсорбцию (в 2–4 раза). По этой причине рекомендуется принимать его во время еды для повышения биодоступности и терапевтического эффекта. Все клинические исследования дронедарона проводились с участием пациентов, принимавших препарат во время еды, и именно так рекомендуется его использовать в клинической практике.

Таблица. Взаимодействия между антиаритмическими препаратами.

Лекарство	Взаимодействие	Рекомендации
Аденозин	β-блокаторы, дигоксин, дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии, АВ-блокады и гипотензии
	Дипиридамол	Усиливает эффекты аденозина. Снизить дозу аденозина на 50%
	Метилксантины (теофиллин, кофеин)	Ингибируют эффекты аденозина. Требуются более высокие дозы аденозина
Амиодарон	Антигипертензивные, вазодилататоры	Повышенный риск гипотензии. Контролировать АД при в/в введении амиодарона
	β-блокаторы, дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии, АВ-блокады и гипотензии. Контролировать АД и ЭКГ

	Антиаритмические I класса	Амиодарон увеличивает концентрацию дизопирамида, флекаинида, лидокаина, мексилетина, хинидина и прокаинамида. Снизить дозу и контролировать ЭКГ
	Клопидогрел	Амиодарон ингибирует CYP3A4 и образование активного метаболита клопидогрела
	Колхицин, циклоспорин, силденафил, такролимус, теофиллин	Амиодарон ингибирует CYP3A4 и увеличивает концентрацию этих препаратов (снизить их дозы). Контролировать токсичность циклоспорина и теофиллина
	Ингибиторы CYP3A4*	Увеличивают концентрацию амиодарона. Избегать комбинации
	Дигоксин	Ингибирует P-гликопротеин, повышает концентрацию дигоксина и риск брадикардии и АВ-блокады. Снизить дозу дигоксина (30-50%) и контролировать его концентрацию
	Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)	Увеличивают концентрацию дабигатрана (12-60%) и эдоксабана (40%). Назначать с осторожностью при полипрагмазии или наличии ≥2 факторов риска кровотечения
	Допамин и добутамин	Амиодарон обладает β-блокирующими эффектами. Требуются более высокие дозы дофамина/добутамина
	Противовирусные препараты от гепатита С: даклатасвир, софосбувир	Тяжелая брадикардия. Контролировать ЧСС в первые 48 ч
	Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин	Повышенный риск миопатии. Рекомендуется не превышать дозы ловастатина 40 мг/сут и симвастатина 20 мг/сут
	Варфарин	Увеличивает протромбиновое время и риск кровотечения. Контролировать МНО и снизить дозу варфарина на 30-50%
β- адреноблокаторы	Антигипертензивные, вазодилататоры	Повышенный риск гипотензии
	β2-агонисты	Требуются более высокие дозы β-агонистов. С осторожностью или избегать комбинации
	Антиаритмические I класса	Повышенный риск брадикардии, АВ-блокады и отрицательного инотропного эффекта. Контролировать ЭКГ
	Дигоксин	Повышенный риск АВ-блокады и брадикардии; антагонизируют инотропный эффект дигоксина
	Дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии, АВ-блокады и гипотензии. Добавочный отрицательный инотропный эффект
	Лидокаин	β-блокаторы снижают печеночный кровоток и увеличивают концентрацию лидокаина
	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP2D6*	Увеличивают/снижают   концентрацию карведилола, метопролола, небиволола, пропранолола, тимолола
Дигоксин	Антиаритмические препараты	Повышенный риск брадикардии и АВ-блокады; могут ингибировать инотропный эффект дигоксина

	Антациды, секвестранты желчных кислот, метоклопрамид, рифампицин, сульфасалазин	Снижают концентрацию дигоксина. Увеличить дозу дигоксина. Контролировать концентрацию и ЭКГ
	Амиодарон, карведилол, дронедарон, итраконазол, хинидин,    калий- деплетинг диуретики, пропафенон, ритонавир,           спиронолактон, телмисартан, верапамил	Повышают концентрацию дигоксина. Контролировать концентрацию и ЭКГ. Избегать комбинации с дронедароном
	Соли кальция и симпатомиметики	Повышенный риск проаритмии
	Антибиотики:        кларитромицин, эритромицин,           гентамицин, тетрациклин	Инактивируют кишечную бактерию Eubacterium lentum и повышают биодоступность и концентрацию дигоксина
	Ингибиторы P-гликопротеина*	Дигоксин является субстратом P-гп. Ингибиторы P-гп повышают его концентрацию. Контролировать концентрацию и ЭКГ
Дизопирамид	Антихолинергические препараты	Усиливают атропиноподобный эффект дизопирамида
	β-блокаторы, дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии, АВ-блокады и гипотензии. Добавочный отрицательный инотропный эффект
	Мавакамтен	Чрезмерная депрессия миокарда, гипотензия и усугубление сердечной недостаточности.
	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	Увеличивают/снижают концентрацию дизопирамида. Избегать комбинации
Дофетилид	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	Увеличивают/снижают концентрацию дофетилида соответственно. Избегать комбинации
	Ингибиторы катионного транспорта в почечных канальцах: амилорид, метформин,            триамтерен, триметоприм	Повышают плазменный уровень дофетилида. Избегать комбинации
Дронедарон	β-блокаторы            (метопролол, пропранолол, соталол)	Дронедарон ингибирует CYP2D6 и увеличивает их концентрацию: снизить дозу β-блокаторов
	Дигоксин	Дронедарон повышает концентрацию дигоксина. У пациентов с недавно декомпенсированной СН или постоянной ФП комбинация повышает риск аритмии или внезапной смерти

	Дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии и АВ-блокады: снизить дозу
	Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)	Дронедарон повышает концентрацию дабигатрана и ривароксабана: избегать комбинации. Снизить дозу эдоксабана до 30 мг 1 раз/сут. Осторожность с апиксабаном
	Циклоспорин, сиролимус, такролимус	Дронедарон ингибирует CYP3A4 и P-гп, повышая их концентрацию. Контролировать плазменные уровни
	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	Значительно повышают/снижают концентрацию дронедарона; избегать комбинации
	Умеренные ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	С осторожностью, снизить дозу дронедарона
	Статины	Избегать доз симвастатина выше 10 мг/сут.
	Субстраты P-гп, CYP3A4 или CYP2D6*	Дронедарон может повышать концентрацию этих препаратов
	Варфарин	Увеличение значений МНО с кровотечением или без. С осторожностью
Флекаинид	β-блокаторы, дигоксин, дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии и АВ-блокады. Добавочный отрицательный инотропный эффект
	Ингибиторы*/индукторы CYP2D6*	Повышают/снижают концентрацию флекаинида; соответственно скорректировать дозу
	Дигоксин	Флекаинид повышает концентрацию дигоксина. Контролировать ЭКГ и концентрацию дигоксина
	Мавакамтен	Может вызвать брадикардию и замедление проводимости. Избегать комбинации.
	Антиаритмические IA и III классов, препараты, удлиняющие QT*	Повышенный риск пируэтной тахикардии. Избегать совместного применения или введения в течение 4 часов после инфузии
Ивабрадин	β-блокаторы,     верапамил     или дилтиазем	Повышенный риск брадикардии
	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	Повышают/снижают концентрацию ивабрадина соответственно; избегать комбинации. С умеренными ингибиторами CYP3A4 снизить стартовую дозу до 2.5 мг 2 раза/сут
Лидокаин	Амиодарон, β-блокаторы, циметидин, фамотидин	Повышают концентрацию лидокаина; снизить дозу лидокаина на 50%
	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	Повышают/снижают концентрацию и эффективность лидокаина. Контролировать клинический ответ
Мексилетин	Ингибиторы*/индукторы CYP1A2 и CYP2D6	Повышают/снижают концентрацию мексилетина соответственно. Контролировать ЭКГ

	Лидокаин, теофиллин	Мексилетин является мощным ингибитором CYP1A2 и повышает концентрацию этих препаратов
	β-блокаторы, дигоксин, дилтиазем, верапамил	Повышенный риск брадикардии и АВ-блокады
Прокаинамид	Циметидин, пропранолол, верапамил	Снижают почечный клиренс прокаинамида и повышают его концентрацию
Пропафенон	Ингибиторы CYP2D6, CYP3A4 и/или CYP1A2*	Повышают концентрацию пропафенона и риск проаритмии. Совместное применение пропафенона и ритонавира противопоказано
	Индукторы CYP3A4*	Снижают эффективность пропафенона; контролировать ответ на пропафенон
	Дигоксин	Пропафенон повышает концентрацию дигоксина; контролировать концентрацию дигоксина
	Мавакамтен	Может вызвать брадикардию и замедление проводимости. Избегать комбинации.
	Метопролол,          циклоспорин, пропранолол, теофиллин	Пропафенон повышает концентрацию этих препаратов: снизить дозы соответствующих препаратов
	Варфарин	Пропафенон повышает его концентрацию и удлиняет ПТ. Контролировать МНО
Хинидин	Антихолинергические препараты	Аддитивные антивагальные эффекты на синусовый и АВ-узловой ритм
	β-блокаторы,     дилтиазем     или верапамил	Риск брадикардии, АВ-блокады, гипотензии и снижения сократимости миокарда
	Субстраты CYP2D6	Хинидин повышает концентрацию этих препаратов. С осторожностью, снизить дозу
	Дигоксин	Хинидин ингибирует P-гп и повышает концентрацию дигоксина; снизить дозу дигоксина (50%)
	Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)	Хинидин повышает концентрацию ПОАК; осторожность с дабигатраном, эдоксабаном и ривароксабаном (нет данных по апиксабану)
	Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин	Хинидин повышает их концентрацию и риск миопатии
	Варфарин	Увеличивает МНО (25%) и риск кровотечения. Контролировать МНО
Ранолазин	Антиаритмические IA или III классов (кроме амиодарона)	Избегать комбинации
	Субстраты CYP3A4	Ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут. Корректировать дозу циклоспорина, такролимуса и сиролимуса
	Дигоксин	Ранолазин повышает концентрацию дигоксина. Корректировать дозу дигоксина

	Умеренные ингибиторы CYP3A4* или ингибиторы P-гп*	Повышают концентрацию ранолазина; снизить дозу до 500 мг 2 раза/сут
	Сильные ингибиторы CYP3A4*	Повышают концентрацию ранолазина. Избегать комбинации
Соталол (см.     β- блокаторы)	Амиодарон, β-блокаторы, дронедарон	Ожидаются аддитивные β-блокирующие эффекты
	Дигоксин, дилтиазем и верапамил	Повышенный риск брадикардии и АВ-блокады; риск гипотензии с ААП IV класса
Дилтиазем, Верапамил	Антигипертензивные, вазодилататоры	Повышенный риск гипотензии
	Антиаритмические,      β-блокаторы, дигоксин	Повышенный риск брадикардии, АВ-блокады и гипотензии. Избегать в/в β-блокаторов у пациентов, получающих верапамил. Повышают концентрацию дигоксина; снизить дозу дигоксина на 50%
	Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)	Повышают концентрацию дабигатрана: снизить дозу до 110 мг 2 раза/сут. Снизить дозу эдоксабана до 30 мг 1 раз/сут
	Ивабрадин	Повышенный риск брадикардии. С осторожностью
	Мавакамтен	Чрезмерная депрессия миокарда, гипотензия и усугубление сердечной недостаточности
	Мощные    ингибиторы*/индукторы CYP3A4*	Повышают/снижают концентрацию дилтиазема/верапамила. Избегать комбинации
	Субстраты CYP3A4* и P-гп*	Дилтиазем/верапамил повышают их концентрацию: снизить дозу субстратов. Избегать совместного применения с колхицином. Макс. доза симвастатина и ловастатина 20 мг и 40 мг/сут соответственно. Повышают концентрацию циклоспорина и такролимуса: контролировать их плазменные уровни
Вернакалант	Антиаритмические I и III классов	Избегать в/в применения этих ААП за 4 ч до/после вернакаланта

ААП — антиаритмические препараты; АВ-блокада — атриовентрикулярная блокада; АД — артериальное давление; CYP — цитохром P450; ПОАК — прямые пероральные антикоагулянты; ЭКГ — электрокардиограмма; МНО — международное нормализованное отношение; P-гп — P-гликопротеин; ПТ — протромбиновое время; СКД — сывороточная концентрация дигоксина; TdP — тахикардия типа "пируэт".

*Препараты, вызывающие удлинение QT и/или TdP: см. https://www.crediblemeds.org/

Таблица. Субстраты, индукторы и ингибиторы цитохрома P450 3A4 и 2D6, а также транспортера P-гликопротеина.

Категория	Субстраты/Препараты
Субстраты CYP2D6	Антипсихотики, β-блокаторы (карведилол, метопролол, небиволол, пропранолол), дулоксетин, флекаинид, мексилетин, опиоиды, пропафенон, СИОЗС, трициклические антидепрессанты, венлафаксин
Ингибиторы CYP2D6	Амиодарон, циметидин, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, хинидин, ритонавир, сертралин, тербинафин
Индукторы CYP2D6	Карбамазепин, дексаметазон, глутетимид, рифампицин
Ингибиторы CYP3A4	• Сильные: атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, данопревир, дасабувир, элвитегравир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, паритапревир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, типранавир,                тролеандомицин,                вориконазол,                грейпфрутовый                сок • Умеренные: амиодарон, апрепитант, циметидин, ципрофлоксацин, клотримазол, кризотиниб, циклоспорин, дарунавир, делавирдин, дилтиазем, дронедарон, эритромицин, флуконазол, флуоксетин, флувоксамин, фосампренавир, иматиниб, лапатиниб, верапамил
Субстраты CYP3A4	Амиодарон, антипсихотики, азольные противогрибковые (итраконазол, кетоконазол), бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов, клопидогрел, дексаметазон, дронедарон, эплеренон, ингибиторы ВИЧ-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, иммуносупрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус), лидокаин, макролиды (кларитромицин, эритромицин), многие химиотерапевтические средства, мавакамтен, монтелукаст, омепразол, опиоиды, хинидин, агонисты/антагонисты половых гормонов, СИОЗС, статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), трициклические антидепрессанты, верапамил, варфарин
Индукторы CYP3A4	Карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, рифабутин, рифампин, зверобой
Субстраты P-гп	Дигоксин, дилтиазем, фенитоин, пропранолол, хинидин, верапамил
Ингибиторы P-гп	Амиодарон, азитромицин, каннабиноиды, карведилол, кларитромицин, кониваптан, циклоспорин, даклатасвир, дилтиазем, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нелфинавир, нератиниб, норфлоксацин, омепразол, позаконазол, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, симепревир, такролимус, тамоксифен, верапамил
Индукторы P-гп	Карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой
Препараты, удлиняющие QT	см. https://www.crediblemeds.org/

Рекомендации при переходе или комбинировании противоаритмических препаратов

Переход на другой ААП

• •  Фармакокинетика:

o Для ААП со схожими периодами полувыведения начинайте новый ААП в обычной дозе/интервале, когда должна была бы поступить следующая доза предыдущего ПАП.

o Для ААП с длительными периодами выведения (например, амиодарон) титруйте дозу нового ААП постепенно.

• •  Мониторинг: Используйте уровни препарата в сыворотке и/или маркеры на ЭКГ для управления отменой и началом приема.

Комбинирование                                                                                             ПАП

Цели

• •  Аддитивная эффективность:

o Комбинация препаратов (например, класса Ic + III или Ia + Ib) может повышать эффективность под тщательным наблюдением. Бета-блокаторы: обычно усиливают эффективность большинства ААП при добавлении.

o Один ААП может усиливать связывание другого (например, препараты классов Ia или III удлиняют фазу плато, увеличивая время для связывания препаратов класса Ib).

• •  Улучшение переносимости:

o Более низкие комбинированные дозы могут уменьшить побочные эффекты.

o Механизм действия одного ААП может снижать проаритмический профиль другого (например, ранолазин может блокировать ранние следовые деполяризации, вызванные ААП класса III).

Рекомендации

• •  Опыт применения предыдущих ААП: подбирайте комбинации на основе предыдущего ответа.

• •  Не комбинируйте полные дозы препаратов классов Ia и III (повышенный риск тахикардии типа «пируэт»).