3 Определение и принципы действия антиаритмических препаратов.

​Антиаритмические препараты — это фармакологические средства, предназначенные для предотвращения или коррекции сердечных аритмий путем модуляции электрической активности сердца. В этом разделе рассматриваются механизмы их действия, включая их влияние на ионные каналы, тканевую специфичность и фармакокинетику (ФК), а также роль генетики в влиянии на их эффективность и безопасность.

3.1 Механизм действия антиаритмических препаратов

Аритмии проявляются преимущественно через три ключевых механизма: автоматизм, триггерная очаговая активность, вызванная ранними постдеполяризациями (РПД) или поздними постдеполяризациями (ППД), и ре-ентри. Среди них ре-ентри выделяется как наиболее распространенный. Этот последний механизм зависит от трех основных факторов, имеющих решающее значение для его проявления. Во-первых, для инициирования ре-ентри-активности необходим триггер. Этим триггером может быть
эктопическое сокращение, исходящее из определенного участка сердца, не обязательно связанного с ре-ентри-цепью. Во-вторых, необходима ре-ентри-цепь, представляющая собой путь, позволяющий электрическому импульсу циркулировать в ткани сердца, поддерживая аномальный ритм.
Ре-ентри в цепи стимулируется укороченной рефрактерностью, замедленной проводимостью (или их комбинацией) и однонаправленной блокадой. Наконец, общее состояние вегетативной нервной системы играет значительную роль в модулировании восприимчивости к механизмам повторного входа. Взаимодействие симпатических и парасимпатических влияний на электрические свойства сердца может либо усиливать, либо ослаблять вероятность аритмических событий. Знание этих фундаментальных механизмов и их взаимозависимости имеет первостепенное значение для понимания эффекта антиаритмических препаратов. Оно формирует основу для целенаправленных вмешательств и индивидуально подобранных терапевтических стратегий, направленных на устранение конкретных механизмов, лежащих в основе аритмической картины каждого пациента. Однако всесторонний обзор их выходит за рамки данного практического сборника.

Антиаритмические препараты оказывают свой противоаритмический эффект путём модуляции электрофизиологических детерминант автоматизма, триггерной активности и ре-энтри. Препараты класса I ААП блокируют сердечные натриевые каналы Na⁺(Nav), снижая возбудимость миокарда и уменьшая вероятность эктопической (триггерной) активности. Они также могут удлинять эффективный рефрактерный период (ЭРП), задерживая восстановление кардиомиоцитов после реполяризации, что известно как рефрактерность после реполяризации. Некоторые препараты класса I дополнительно увеличивают ЭРП за счёт ингибирования быстрого компонента задержанного выпрямляющего калиевого тока (I_Kr) и других реполяризующих токов, вызывая удлинение длительности потенциала действия (ПД). Ингибирование _IKr, приводящее к удлинению ПД, также является основным механизмом действия препаратов класса III. В то же время удлинённый ЭРП снижает вероятность того, что триггерные события встретят возбудимую ткань и инициируют аритмии, уменьшая уязвимый субстрат, что объясняет роль этих препаратов во вторичной профилактике как предсердных, так и желудочковых аритмий. Препараты класса III действуют главным образом путём ингибирования ​I_Kr, что удлиняет ЭРП. Это увеличивает ЭРП, делает ре-энтри менее стабильным и уменьшает вероятность стойких аритмий, что обосновывает применение препаратов классов I и III для кардиоверсии.

Препараты класса II оказывают многочисленные косвенные электрофизиологические эффекты за счёт снижения 𝛽-адренорецептор-зависимого фосфорилирования множества ионных каналов, белков, участвующих в обращении Ca²⁺, и миофиламентных белков. В результате снижение активности рианодинового рецептора 2 (RyR2) вместе с уменьшением кальциевого тока L-типа (_Ca,L) снижает вероятность ППД и РПД и, следовательно, вероятность эктопической (триггерной) активности. Кроме того, ингибирование -адренорецептор-опосредованной регуляции каналов, активируемых гиперполяризацией и циклическими нуклеотидами (HCN), и каналов Ca²⁺ L-типа уменьшает автоматизм в клетках синусового узла, что обосновывает использование препаратов класса II при синусовой тахикардии. Аналогично, ингибирование каналов Ca²⁺ L-типа — либо опосредованно препаратами класса II, либо напрямую препаратами класса IV — замедляет атриовентрикулярную проводимость, обеспечивая контроль частоты желудочков при предсердных аритмиях. Наконец, уменьшение внутриклеточного кальциевого цикла вследствие подавления I_Ca,L, лежащее в основе отрицательных инотропных эффектов препаратов классов II и IV, также, как ожидается, снижает вероятность ППД. Таким образом, основными механизмами действия ААП являются подавление эктопической (триггерной) активности (преимущественно препараты классов I и II), снижение вероятности ре-энтри (преимущественно классы I и III) и модуляция генерации и проведения импульса в СА- и АВ-узлах (преимущественно классы II и IV).

3.2 Кинетика ионных каналов в мембранах кардиомиоцитов: базовые состояния и эффекты зависящие от действия антиаритмических препаратов

Ионные каналы в мембранах кардиомиоцитов имеют ключевое значение для регуляции потенциалов действия сердца и его общей функции. Кинетика этих ионных каналов и их базовые состояния, а также явления, зависящего от частоты (use dependence) и обратного зависящего от частоты (reverse use dependence) действия являются ключом к пониманию кардиальной электрофизиологии и эффектов ААП

3.2.1 Базовые состояния ионных каналов

Ионные каналы в кардиомиоцитах обычно существуют в трёх основных состояниях: покоя (закрытое), активированное (открытое) и инактивированное закрытое (рисунок 1):

1. Состояние покоя. В состоянии покоя ионные каналы закрыты, что предотвращает ток ионов через мембрану. Это состояние критически важно для поддержания потенциала покоя мембраны кардиомиоцита.

2. Активированное состояние. При деполяризации ионные каналы переходят из состояния покоя в активированное состояние. В этом состоянии каналы открыты, что позволяет вход или выход определённых ионов и способствует быстрой фазе деполяризации потенциала действия. Например, быстрый вход Na⁺через потенциалзависимые натриевые каналы необходим для начального восходящего колена ПД в предсердных и желудочковых клетках, тогда как медленный вход Ca²⁺через L-тип потенциалзависимых кальциевых каналов необходим для начального восходящего колена потенциала действия в клетках синусового и атриовентрикулярного узлов.

3. Инактивированное состояние. После активации ионные каналы переходят в инактивированное состояние, при котором они закрыты и не могут немедленно вновь открыться. Эта инактивация имеет ключевое значение для рефрактерного периода, обеспечивая невозможность преждевременного повторного возбуждения клетки и поддержание нормального сердечного ритма. После клеточной реполяризации инактивированные каналы возвращаются в состояние покоя, становясь готовыми к реактивации новым стимулом. Переход от инактивированного к состоянию покоя называется реактивацией канала.

3.2.2 Кинетика ионных каналов в мембранах кардиомиоцитов

Кинетика ионных каналов относится к скоростям, с которыми ионные каналы переходят между их базовыми кинетическими состояниями: покоя (закрытое), активированным (открытое) и инактивированным (закрытое, но не реагирующее на немедленное повторное открытие). Эти переходы могут происходить быстро или медленно в зависимости от типа ионного канала и его физиологической роли.​

• Быстрая кинетика. 
  Натриевые каналы (Nav). Потенциалзависимые натриевые каналы Na⁺демонстрируют быструю кинетику с быстрыми переходами между состояниями. При деполяризации эти каналы быстро переходят из состояния покоя в активированное состояние, обеспечивая быстрый вход ионов Na⁺, что критично для быстрого восходящего колена сердечного потенциала действия. Инактивация натриевых каналов также происходит быстро. Препараты с медленной кинетикой связывания (например, класса Ic) накапливаются внутри канала при тахикардии, удлиняя продолжительность комплекса QRS за счёт стойкой блокады Na⁺-тока, тогда как препараты с быстрой кинетикой связывания (например, класса Ib) быстро диссоциируют, что ограничивает их эффекты при нормальной частоте сердечных сокращений.

• Медленная кинетика. 
  Кальциевые каналы (Cav). Потенциалзависимые кальциевые каналы Ca²⁺, особенно каналы L-типа, характеризуются более медленной кинетикой. Эти каналы открываются более постепенно в ответ на деполяризацию, обеспечивая устойчивый вход ионов Ca²⁺. Этот пролонгированный вход Ca²⁺ имеет решающее значение для плато-фазы сердечного AP и играет ключевую роль в запуске опосредованного кальцием высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума, что приводит к сокращению мышцы.
  Калиевые каналы (Kv). Некоторые калиевые каналы K⁺, такие как каналы задержанного выпрямляющего тока, также обладают медленной кинетикой. Они постепенно активируются и вносят вклад в фазу реполяризации ПД, восстанавливая потенциал покоя мембраны.

3.2.3 Зависящее от частоты (use dependence) и обратное зависящее от частоты действие

Антиаритмические препараты взаимодействуют с ионными каналами в разных состояниях в зависимости от частоты сердечных потенциалов действия, что приводит к явлениям зависящего от частоты (use dependence) и обратного зависящего от частоты (reverse use dependence) действия (рисунок 2)

1. Зависящее от частоты действие (use dependence). Под use dependence понимают усиление блокирующего эффекта некоторых ААП на ионные каналы при увеличении частоты ПД. Это часто наблюдается у препаратов класса I, таких как флекаинид, которые более эффективно блокируют Na⁺-каналы при более высоких частотах сердечных сокращений. Механизм включает преимущественное связывание препарата с активированным и/или инактивированным состояниями канала, которые преобладают при более высоких скоростях деполяризации. В результате терапевтический эффект препарата усиливается во время тахикардии, обеспечивая целенаправленное подавление тахиаритмий. Эффекты, зависящие от частоты, менее выражены для каналов с медленной кинетикой, поскольку их активация при повышении ЧСС существенно не увеличивается.

2. Обратное зависящее от частоты действие (reverse use dependence). В отличие от этого, reverse use dependence описывает явление, при котором эффективность препарата выше при низких частотах сердечных сокращений. Это характерно для некоторых препаратов класса III, таких как соталол, блокирующих калиевые каналы. Сродство этих препаратов к ионному каналу усиливается в состоянии покоя, особенно при более медленной ЧСС. В результате препарат оказывает более выраженный эффект на удлинение длительности ПД и рефрактерного периода при брадикардии. Хотя такой механизм может способствовать поддержанию синусового ритма (SR) и предотвращению аритмий, он также повышает потенциальный риск проаритмии, особенно при низких частотах сердечных сокращений.

3.2.4 Кинетика связывания антиаритмических препаратов

Эффективность ААП зависит от их кинетики связывания, которая определяет, как быстро они присоединяются к ионным каналам и диссоциируют от них. Препараты, такие как флекаинид (класс Ic), обладают кинетикой «медленное включение — медленное выключение» (slow-on, slow-off), что приводит к кумулятивной блокаде Na-каналов при более высоких частотах сердечных сокращений и удлинению продолжительности комплекса QRS. Напротив, лидокаин (класс Ib) быстро связывается и быстро диссоциирует (fast-on, fast-off), сводя к минимуму влияние на проводимость при нормальной частоте сердечных сокращений.

Для калиевых каналов с медленной кинетикой, таких как I_Kr (быстрый компонент задержанного выпрямляющего калиевого тока), различные препараты класса III демонстрируют отличающуюся кинетику связывания, что влияет на их клинические эффекты. Например, ибутилид обладает очень быстрой кинетикой (rapid-on, moderate-off), что делает его эффективным для острого купирования ФП за счёт эффекта, зависящего от частоты (use dependence). Напротив, дофетилид и соталол характеризуются быстрым присоединением, но медленной диссоциацией (fast-on, slow-off), в результате их блокирующий эффект сильнее при более низких ЧСС, что приводит к обратному зависящему от частоты действию (reverse use dependence), при котором удлинение QT становится более выраженным при более длительных диастолических паузах.

В противоположность этому, амиодарон и дронедарон обладают очень медленной кинетикой связывания (slow-on, very slow-off для амиодарона; slow-on, slow-off для дронедарона), что приводит к менее выраженному reverse use dependence. Кроме того, их мультиканальный блокирующий эффект (I_Kr, I_Ks, I_Na, I_Ca, и ​β-блокада) дополнительно снижает риск индуцируемой брадикардией проаритмии, делая их более безопасным вариантом для пациентов с низкой частотой сердечных сокращений.

В итоге взаимодействие между сродством ААП к каналу, кинетикой канала и зависимостью от частоты сердечных сокращений определяет эффективность препарата и риск проаритмии, подчёркивая необходимость индивидуализированной антиаритмической терапии.

3.3 Кардиоспецифичность антиаритмических препаратов

Антиаритмические препараты оказывают различное действие на разные отделы сердечной ткани. Препараты классов II и IV в первую очередь замедляют проведение и удлиняют рефрактерность в синусовом и AV-узлах, тогда как препараты классов I и III преимущественно воздействуют на рабочий миокард как на предсердном, так и на желудочковом уровне.

Другим отличием является степень угнетения сократимости желудочкового миокарда, которая наиболее выражена при применении препаратов класса Ic и класса IV, но менее значительна при использовании хинидина или перорального амиодарона

Осознание этих специфических эффектов имеет решающее значение для выбора подходящего препарата для каждого пациента.

3.4 Фармакокинетика антиаритмических препаратов.

Антиаритмические препараты часто имеют узкий терапевтический диапазон, что подчеркивает критическую роль фармакокинетики в оптимизации их эффективности и минимизации рисков для безопасности. Всестороннее понимание процессов их абсорбции, метаболизма, распределения и выведения позволяет клиницистам эффективно подбирать терапию и снижать побочные эффекты (рисунок 3).

3.4.1 Всасывание в кишечнике

Прием пероральных антиаритмических препаратов зависит от эффективного всасывания в кишечнике для достижения терапевтических концентраций в плазме. Такие факторы, как pH желудочно-кишечного тракта, моторика и наличие пищи, могут существенно влиять на всасывание препарата. Например, всасывание короткодействующих бета-блокаторов, таких как пропранолол, усиливается при приеме с пищей, что объясняется замедлением опорожнения желудка и увеличением времени кишечного транзита. Аналогично, препараты класса I, включая флекаинид и пропафенон, зависят от оптимальной функции желудочно-кишечного тракта для поддержания стабильного уровня в плазме. Нарушение функции желудка или снижение кишечной абсорбции могут уменьшить количество препарата, достигающего системного кровообращения, что приводит к субтерапевтическим уровням. Диарея может привести к вариабельному всасыванию и колебаниям уровня в плазме. Другие антиаритмические препараты, такие как метопролол, верапамил, и дронедарон, рекомендуется принимать во время еды для улучшения всасывания и уменьшения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Всасывание верапамила замедляется при приеме пищи, что снижает риск побочных эффектов, таких как головокружение или гипотензия. Биодоступность дронедарона существенно увеличивается при приеме с пищей, что приводит к более стабильным концентрациям в плазме. И наоборот, некоторые лекарственные формы с пролонгированным высвобождением могут демонстрировать сниженную чувствительность к приему пищи, и в некоторых случаях прием этих препаратов натощак предотвращает непредсказуемые колебания всасывания, вызванные наличием пищи.

3.4.2 Метаболизм первого прохождения в печени

Многие антиаритмические препараты подвергаются значительному метаболизму первого прохождения в печени, что может существенно снизить их биодоступность. Например, пропранолол может демонстрировать до 10-кратного изменения концентрации в плазме крови при той же дозе, в основном из-за интенсивного метаболизма в печени до попадания в системный кровоток. Другие антиаритмические препараты, подверженные значительному метаболизму первого прохождения, включают лидокаин, который вводят внутривенно для обхода этого эффекта, ибутилид, пропафенон и, в меньшей степени, флекаинид. Эта вариабельность подчеркивает необходимость тщательной титрации дозы и мониторинга. Ферментная система цитохрома P450 (CYP) преимущественно способствует этому метаболизму, делая антиаритмические препараты восприимчивыми к лекарственным взаимодействиям. Индивидуальные различия в активности ферментов CYP могут приводить к значительной межиндивидуальной вариабельности метаболизма лекарственных средств, на которую влияют генетические факторы, воздействие окружающей среды и сопутствующие заболевания.

3.4.3 Распределение

После всасывания и метаболизма первого прохождения в печени антиаритмические препараты распределяются по всему организму, при этом липофильные агенты, такие как амиодарон, достигают значительного проникновения в ткани. Амиодарон может накапливаться в различных тканях, включая жировую ткань, печень и легкие, что приводит к большому объему распределения и длительному периоду полувыведения, иногда превышающему 50 дней. В отличие от них, гидрофильные агенты, такие как соталол, имеют более ограниченное распределение, преимущественно оставаясь во внеклеточной жидкости.

3.4.4 Почечная и печеночная экскреция

Пути выведения антиаритмических препаратов различаются: многие препараты класса I в основном подвергаются печеночному клиренсу, в то время как другие, такие как соталол и надолол, выводятся преимущественно почками (см. раздел «6.8 Почечная и печеночная недостаточность» ниже). У пациентов с нарушенной функцией печени может наблюдаться повышенная концентрация в плазме и повышенная токсичность от препаратов, метаболизируемых в печени. Аналогично, у лиц с почечной недостаточностью может наблюдаться снижение клиренса, что продлевает период полувыведения лекарственных препаратов почками. Следовательно, корректировка дозы с учетом функции органов часто необходима для поддержания терапевтической эффективности и предотвращения побочных эффектов.
В заключение, фармакокинетика антиаритмических препаратов, включая аспекты кишечной абсорбции, метаболизма первого прохождения в печени, распределения в тканях и почечной или печеночной экскреции, имеет решающее значение для терапевтической эффективности и безопасности. Клиникам необходимо учитывать эти факторы, наряду с индивидуальной вариабельностью пациентов, чтобы соответствующим образом подобрать антиаритмическую терапию и снизить потенциал неблагоприятных исходов.

3.5 Генетика и антиаритмические препараты

Влияние генетики на действие ААП является ключевым аспектом фармакогенетики, поскольку генетические вариации могут существенно воздействовать на эффективность препаратов, их метаболизм и риск нежелательных эффектов. Эффективность и безопасность ААП значительно различаются у отдельных пациентов из-за генетических различий, влияющих на их метаболизм, транспорт и фармакодинамику.

Гены, кодирующие ферменты метаболизма лекарств, такие как CYP2D6 и CYP3A4, определяют, как метаболизируются такие ААП, как флекаинид и пропафенон, что влияет на уровни препарата и риск токсичности. Гены ионных каналов (например, SCN5A, KCNH2) воздействуют на связывание препарата и могут предрасполагать к аритмиям, тогда как гены транспортёров лекарств (например, ABCB1 [кодирует P-гликопротеин]) модифицируют всасывание и распределение ААП. Варианты фармакодинамических генов (например, ADRB1, CACNA1C) изменяют ответ на препарат, что потенциально может влиять на успех лечения.

Кроме того, определённые генетические мутации, такие как связанные с синдромом удлинённого интервала QT (LQTS) (KCNQ1, KCNH2, SCN5A), повышают риск лекарственно индуцированных аритмий, таких как torsades de pointes (TdP). Специфические для заболевания мутации при состояниях, например при синдроме Бругада (BrS) или ФП, дополнительно влияют на выбор препарата. Хотя фармакогенетическое тестирование уже начинает внедряться в клиническую практику, его более широкое применение требует дальнейших исследований и валидации.

3.6 Классификация антиаритмических препаратов

В начале 1970-х годов известные на тот момент ААП были разделены на три класса по их функциональным и электрофизиологическим эффектам Воном, Уильямсом (Vaughan Williams, VW) и Сингхом: препараты класса I снижают возбудимость миокарда, препараты класса II (β-блокаторы) обладают симпатолитическим действием, а препараты класса III удлиняют длительность реполяризации. Электрофизиологические эффекты препаратов классов I и III позднее были отнесены, соответственно, к ингибированию _Naи калиевых (K^{^}) токов.

Открытие антиаритмического потенциала верапамила, блокатора кальциевых каналов, привело к выделению класса IV. Кроме того, различия во влиянии отдельных препаратов класса I на длительность реполяризации, в значительной степени обусловленные различиями в кинетике связывания и диссоциации с натриевым каналом Na⁺, привели к дальнейшему подразделению на классы Ia, Ib и Ic. Сильной стороной этой классификации является клиническая значимость фармакологических свойств, на которых она основана, что определяет типичные для каждой группы препаратов электрофизиологические действия, показания и побочные эффекты

Однако последующие исследования показали, что практически все ААП воздействуют на множество мишеней в кардиомиоцитах, что приводит к сложным, зависящим от состояния миокарда электрофизиологическим эффектам, которые трудно адекватно отразить в классификации VW (Таблица 3). Амиодарон и дронедарон являются яркими примерами ААП с выраженными мультиканальными ингибирующими эффектами. Хотя оба традиционно считаются препаратами класса III, они влияют на целый ряд сердечных токов, например Na-каналы, K-каналы и Ca-каналы, а также блокируют α- и β-адренорецепторы, тем самым проявляя эффекты всех четырёх классов Vaughan Williams.

Кроме того, были идентифицированы другие соединения с антиаритмическими свойствами, которые не вписываются в классификацию Vaughan Williams. Среди них, в частности, сульфат магния для лечения TdP-желудочковых аритмий и ивабрадин, блокатор HCN-каналов, первоначально разработанный для снижения частоты сердечных сокращений у пациентов с ишемической болезнью сердца, который также применялся для лечения неадекватной синусовой тахикардии и может быть эффективен против некоторых ЖА.

Ограничения традиционной классификации VW стимулировали многочисленные попытки её усовершенствования. В начале 1990-х была предложена концепция Sicilian Gambit с целью интегрировать множественные механизмы действия ААП с их клиническими эффектами. Хотя она и не была задумана как классификация ААП, она точно отражает сложность этих препаратов. Однако Sicilian Gambit не смогла заменить классификацию VW в повседневной клинической практике применения ААП.

Впоследствии было предложено несколько расширенных вариантов классификации VW, чтобы учесть как новые ААП, так и различные соединения, находящиеся на стадии разработки. Самой новой и наиболее обширной является Оксфордская классификация ААП 2018 года. Эта классификация сохраняет четыре класса VW, но расширяет класс I, добавляя подкласс Id для блокаторов позднего натриевого тока (_Na,L), далее подразделяет классы II и III и дополняет класс IV другими регуляторами внутриклеточного обращения Ca²⁺, включая ингибиторы RyR2, активаторы Са²⁺-АТФазы саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума 2a (SERCA2a) и ингибиторы Na⁺–Ca²⁺-обменника.

Кроме того, эта классификация добавляет классы 0 (блокаторы HCN-каналов), V (блокаторы механочувствительных каналов), VI (блокаторы каналов щелевых контактов) и VII (upstream-терапия). Следует отметить, что для многих из этих новых (под)классов на сегодняшний день не существует клинически одобренных ААП. Напротив, большинство клинически применяемых ААП относятся сразу к нескольким подклассам вследствие их мультиканальных блокирующих эффектов, включая влияние на некоторые элементы этих новых (под)классов.

Таблица 1 представляет упрощённую Оксфордскую классификацию ААП 2018 года, а в таблице 2 суммированы наиболее широкодоступные лекарственные формы на рынке и рекомендуемые режимы дозирования часто используемых ААП. Отдельные препараты описаны ниже; при этом класс III следует за классом I, а класс IV — за классом II, что отражает группировку по их преобладающим мишеням и клиническим показаниям: препараты классов I и III в первую очередь применяются для модификации активности предсердного и желудочкового миокарда, тогда как препараты классов II и IV преимущественно выбираются из-за их влияния на синусовый и AV-узлы.

Таблица 1. Упрощённая обновлённая классификация антиаритмических препаратов
Класс	Подкласс	Основная      фармакологическая мишень / действие	Примеры препаратов
HCN-блокаторы каналов
0	–	Блокатор      тока      через HCN-каналы (If)	Ивабрадин
Блокаторы Na⁺-каналов
Ib	Ia	Nav1.5 (Na) (быстрое открытое состояние,      промежуточная диссоциация)	Аймалин, дизопирамидᵃ, прокаинамид, хинидин/гидрохинидинᵃ,ᶜ,ᵈ
	Ib	Nav1.5      (Na)      (быстрое инактивированное состояние, быстрая диссоциация)	Лидокаин, мексилетинᵇ,ᵈ, фенитоин
	Ic	Nav1.5 (Na) открытое/инактивированное состояние          (медленная диссоциация)	Антазолинᵉ, цебензолин, флекаинидᶠ, пилсикаинид, пропафенонᶠ
	Id	Поздний Na⁺-ток	Ранолазин
Ингибиторы и активаторы вегетативной нервной системы
II	IIa	Антагонисты β-адренорецепторов	β₁-блокаторы: атенолол, бисопролол, эсмолол, ландиолол, метопролол, небиволол; β₁- и β₂-блокаторы: надолол, пропранолол; β₁-, β₂- и α₁-блокаторы: карведилол, лабеталол
	IIb	Агонисты β-адренорецепторов	Изопреналин
	IIc	Ингибиторы М2-мускариновых рецепторов	Атропин
	IId	Вагальные препараты / высвобождение ацетилхолина	Дигоксин, дигитоксин
	IIe	Активаторы аденозиновых A1-рецепторов	Аденозин
Блокаторы и активаторы K⁺-каналов
III	IIIa	Неспецифические блокаторы K⁺-каналов	Амиодаронᵍ, дронедаронᵍ, соталолʰ, бретилий
		Блокаторы Kᵥ11.1 (hERG) K⁺-каналов	Дофетилид, ибутилид, нифекалант
		Блокаторы Kᵥ7.1 (IKs) K⁺-каналов	Вернакалантᵏ
	IIIb	Блокаторы Kᵥ2.6 (K₂ᴘ) K⁺-каналов	Никорандилʲ
	IIIc	Блокаторы GIRK1 и GIRK4 (IKACh)	Одобренных препаратов нет
Модуляторы Ca²⁺-каналов
IV	IVa	Неселективные поверхностно-мембранные и Cav1.2 / Cav1.3-опосредованные L-типа Ca²⁺-токи (ICaL)	Бепридил, дилтиазем, этрипамил, верапамил
	IVb	Внутриклеточные блокаторы RyR2–Ca²⁺-каналов саркоплазматического ретикулума	Одобренных препаратов нет
Блокаторы механочувствительных каналов
V	–	Блокаторы транзиентных рецепторных потенциал-каналов (TRPC3 / TRPC6)	Одобренных препаратов нет
Блокаторы каналов щелевых контактов
VI	–	Блокаторы Cx (Cx40, Cx43, Cx45)	Одобренных препаратов нет
Upstream-терапия
VII	–	ИАПФ,   ARNI, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы SGLT2, статины	Аторвастатин, эналаприл, лизиноприл, лозартан, кандесартан, сакубитрил, спиронолактон и др.

^a Класс Ia ААП обладают вторичной антихолинергической активностью (класс IIc), что существенно для дизопирамида, значительно — для хинидина, и умеренно — для прокаинамида. Этот антихолинергический эффект также может приводить к учащению частоты сердечных сокращений за счёт снижения парасимпатического влияния на сердце.

^b Блокаторы Nav1.5 классифицируются на основе их кинетики связывания и диссоциации, которая влияет на их терапевтические роли и эффекты на кардиальный потенциал действия. Блокаторы открытого/инактивированного состояния (медленная кинетика диссоциации), такие как флекаинид и пропафенон, преимущественно связываются с открытыми и инактивированными Na⁺-каналами и медленно диссоциируют. Они значительно снижают скорость проведения, особенно при тахикардии, что делает их эффективными при предсердных и желудочковых аритмиях (класс Ic). Блокаторы открытого состояния (быстрая кинетика диссоциации), такие как лидокаин и мексилетин, связываются с открытыми каналами, но быстро диссоциируют, что позволяет избирательно воздействовать на ишемизированные или деполяризованные ткани без влияния на нормальную проводимость (класс Ib). Блокаторы инактивированного состояния (промежуточная кинетика диссоциации), такие как хинидин и амиодарон, связываются преимущественно с состоянием покоя Na⁺-каналов, удлиняя рефрактерный период и снижая ре-энтри-аритмии (классы Ia и многоклассовое действие для амиодарона). Блокаторы позднего Na⁺-тока, такие как ранолазин, таргетно подавляют персистирующий вход Na⁺ во время плато-фазы, снижая Ca²⁺-перегрузку и последеполяризации. Этот механизм особенно полезен при ишемических состояниях и профилактике аритмий типа TdP.

^c Класс Ia ААП обладают вторичной антихолинергической активностью (класс IIc), что существенно для дизопирамида, умеренно — для хинидина и слабо — для прокаинамида. Этот антихолинергический эффект также может приводить к ускорению частоты сердечных сокращений за счёт уменьшения парасимпатического влияния на сердце.

^d Хинидин и мексилетин также проявляют вторичный K⁺-канал-блокирующий эффект (класс III), что способствует их способности удлинять реполяризацию и модулировать длительность потенциала действия, усиливая их антиаритмическую эффективность в определённых условиях.

^e Антазолин также ингибирует специфические K⁺-каналы, в частности hERG-каналы, что может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, тем самым увеличивая риск TdP. Кроме того, он проявляет умеренный блокирующий эффект на L-типа Ca²⁺-каналы.

^f Флекаинид и пропафенон также оказывают вторичный блокирующий эффект на внутриклеточные каналы RyR2–Ca²⁺ саркоплазматического ретикулума (класс IVb), что особенно важно при специфических аритмиях, таких как катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT). Это дополняет их основной эффект на Nav1.5 и усиливает антиаритмическое действие в определённых условиях.

^g Амиодарон и дронедарон также обладают дополнительными электрофизиологическими эффектами, включая блокаду Na⁺-каналов (класс I), Ca²⁺-канал-блокаду (класс IV), α-адренорецепторную блокаду и неселективную β-адренорецепторную блокаду (класс II). Эти дополнительные механизмы усиливают их антиаритмическую эффективность за счёт замедления проводимости, уменьшения автоматизма и смягчения аритмогенных влияний, опосредованных симпатической системой.

^h Соталол также проявляет неселективную β-адренорецепторную антагонистическую активность (класс IIa), которая становится более выраженной при более низких дозах препарата.

ⁱ KCNH2 (hERG) K⁺-канал-блокаторы, такие как дофетилид, действуют преимущественно на IKr как в предсердиях, так и в желудочках, удлиняя реполяризацию и интервал QT. Они особенно полезны для ведения аритмий, связанных с удлинением QT, но при этом несут значительный риск TdP из-за чрезмерного удлинения QT. Напротив, блокаторы KCNQ1 (IKs) K⁺-каналов, такие как вернакалант, обеспечивают таргетную, преимущественно предсердно-специфическую реполяризацию, что делает их высокоэффективными при ФП при минимальном риске желудочковой проаритмии. K2P (K₂ᴘ) K⁺-канал-открыватели, такие как никорандил, регулируют K⁺-эффлюкс в ответ на метаболический стресс, укорачивая длительность потенциала действия и обеспечивая протективные эффекты при ишемии. Их первичное применение связано с ишемической протекцией и вазодилатацией, чрезмерное же открытие каналов может привести к гипотонии или не-ре-энтри аритмиям.

^j Ингибиторы Ca²⁺-каналов внутриклеточного пространства, такие как блокаторы RyR2, удлиняют длительность постреполяризационной рефрактерности, уменьшая высвобождение Ca²⁺ и его перегрузку, что может предотвращать триггерные аритмии.

^k Вернакалант — мощный селективный блокатор Na⁺-каналов, с быстрой кинетикой связывания/диссоциации, без значимых эффектов на K⁺-токи в желудочках.

Таблица 2. Типичные лекарственные формы и дозировки антиаритмических препаратов
Модиф. класс VW	AАП	Внутривенно болюс	Внутривенная инфузия	Пероральная нагрузочная доза	Пероральная поддерживающая доза
0	Ивабрадин (таб. 5 и 7.5 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	Нагрузочная доза не указана	5–7.5 мг/12 ч
Ia	Аймалин (фл. 50 мг)	1 мг/кг за 10 мин (макс. 100 мг)	–	Пероральная форма отсутствует	Пероральная форма отсутствует
	Хинидин (Сульфат: таб. 200 и 300 мг.,  Глюконат: фл. 800 мг, таб. 324 мг)	Глюконат:   <5 мг/кг со скоростью 0.25 мг/кг/мин (макс. 10 мг/кг)		200 мг/3 ч (макс. 3 г/сут)	Сульфат: 200–400 мг/6–8 ч или 600 мг ER/8–12 ч (макс. 3–4  г/сут) Глюконат: 648 мг/12 ч или 324–660 мг/8 ч
	Новокаинамид (фл. 1 г. Капс. 250 мг)	100 мг; можно повторять каждые 5 мин (макс. 500–750 мг, 50 мг/мин)	2–6 мг/мин (макс. 1 г/сут)	500–1000 мг	250 мг/6 ч
	Дизопирамид (фл. 50 мг. Капс. ER 100 и 150 мг)	2 мг/кг за 10 мин	400 мкг/кг/ч	Нагрузочная доза не указана	100–150 мг IR/6 ч или 200– 300 мг ER/12 ч (макс. 750 мг/сут)
Ib	Лидокаин (фл. 50 и 100 мг)	100 мг (1–1.5 мг/кг); повторить 50 мг (0.5–0.75 мг/кг) через 5–10 мин (макс. 3 мг/кг)	1–4 мг/мин (макс. 3 мг/кг)	Пероральная форма отсутствует	Пероральная      форма отсутствует
	Мексилетин (капс. 50, 100, 150, 167, 200, 250 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	400 мг, затем 300 мг 2–3 раза (макс. 1.2 г/сут)	167 мг/сут (макс. 500 мг)
	Фенитоин (фл. 100 мг. Капс. ER 30, 100, 200, 300 мг)	50–100 мг каждые 10–15 мин (макс. 1 г)			300–400 мг/сут перорально в разделенных дозах 1–4 раза/день (макс. 600 мг/сут)
Ic	Флекаинид (фл. 150 мг. Таб. IR 50, 100, 150 мг. Капс. ER 100, 150, 200 мг)	2 мг/кг за 10 мин	50 мг/ч (макс. 1 г/сут)	300 мг⁽ᵇ⁾	100 мг/12 ч или 200 мг ER/сут (макс. 300 мг/сут⁽ᶜ⁾)
	Пропафенон (фл. 70 мг. Таб. IR 150, 225, 300 мг. Таб. ER 225, 325, 425 мг)	2 мг/кг за 10 мин	7 мг/кг/сут	600 мг⁽ᵇ⁾	150–300 мг IR/8 ч или 225– 425 мг ER/12 ч (макс. 900 мг/сут)
	Антазолин (фл. 100 мг)	100 мг за 1 мин; 50 мг можно повторять каждые 5 мин (макс. 300 мг)	100 мг за 60 мин (30–50 мг/мин)	–	–
	Пилисикаинид (фл. 50 мг. Капс. 25 и 50 мг)	0.75 мг/кг	–	150 мг	50 мг/8 ч (макс. 225 мг/сут)
	Цибензолин (фл. 75 мг. Таб. 50 и 100 мг)	1 мг/кг	–	Нагрузочная доза не указана	100 мг/8 ч
Id	Ранолазин (таб. ER 375, 500, 750, 1000 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	2 г⁽ᵇ⁾	500–750 мг/12 ч (с едой) (макс. 1 г/12 ч)
IIa	Бисопролол (таб. 1.25, 2.5, 5, 10 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	Нагрузочная доза не указана	1.25–5 мг/сут (макс. 20 мг/сут)
	Карведилол (таб. 3.125, 6.25, 12.5, 25 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	Изначально 3.125 мг/12 ч	25 мг/12 ч (макс. 100 мг/сут)
	Метопролол (фл. 5 мг. Таб. 25, 37.5, 50, 75, 100 мг)	5 мг за 2 мин (макс. 15 мг)	Доза для продленной инфузии не указана	Нагрузочная доза не указана	25–100 мг/12 ч (тартрат) или 50–200 мг/сут (XL сукцинат)
	Небиволол (таб. 2.5, 5, 10, 20 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	Нагрузочная доза не указана	2.5–10 мг/сут (макс. 20 мг/сут)
	Пропранолол (фл. 1, 5, 10 мг. Таб. 10, 20, 40, 60, 80 мг. Таб. ER 60, 80, 120, 160 мг)	1–3 мг за 1 мин; повторять каждые 2–5 мин при необходимости до 5 мг (макс. 0.2 мг/кг)		Нагрузочная доза не указана	20–40 мг IR/6 ч, 80–160 мг ER/сут (макс. 240 мг/сут) (с едой)
	Надолол (таб. 20, 40, 80 мг)			Нагрузочная доза не указана	40–80 мг/сут (макс. 320 мг/сут)
	Атенолол (фл. 5 мг. Таб. 25, 50, 100 мг)	2.5 мг за 2.5 мин (1 мг/мин) повторять с интервалом 5 мин (макс. 10 мг)	0.15 мг/кг массы тела можно ввести за 20 мин и повторять каждые 12 ч	Нагрузочная доза не указана	25–50 мг/сут (макс. 100 мг/сут)
	Эсмолол (фл. 100 мг)	0.5 мг/кг за 1 мин	0.05–0.2     мг/кг/мин (макс. 0.3 мг/кг/мин)	Пероральная форма отсутствует	Пероральная форма отсутствует
	Ландиолол (фл. 288 мг)	0.1 мг/кг за 1 мин (только если     гемодинамически стабилен)	10–40      мкг/кг/мин (макс. 57.6 мг/кг/сут) или 1–10 мкг/кг/мин при дисф. ЛЖ	Пероральная форма отсутствует	Пероральная форма отсутствует
IIb	Изопреналин (амп. 0.2 мг)	10 мкг		Пероральная форма отсутствует	Пероральная форма отсутствует
IIc	Атропин (амп. 0.4, 0.8, 1 мг)	1 мг с последующими доп. дозами до 3 мг (0.04 мг/кг)	Продленная инфузия не рекомендуется	Пероральная форма отсутствует	Пероральная форма отсутствует
IId	Дигоксин (амп. 0.25 мг. Таб. 0.125, 0.25 мг. Раствор 0.1–0.25 мг/мл)	0.25–0.5 мг с последующими доп. дозами (макс. 1.5 мг/сут)	0.25              мг/сут. Продленная инфузия не рекомендуется	0.5–0.75 мг в 2 дозы с интервалом 6 ч (макс. 1.5 мг/сут)	0.25 мг/сут (корректировать по уровню в крови и клиренса креатинина)
	Дигитоксин (амп. 0.07 мг. Таб. 0.0625, 0.125, 0.25 мг)	0.5 мг с последующими доп. дозами (макс. 1.5 мг/сут)	0.1 мг/сут. Продленная инфузия          не рекомендуется	0.6–1.2 мг в разделенных дозах в течение 1 дня	0.05–0.1               мг/сут (корректировать       по уровню в крови и клиренса креатинина)
IIe	Аденозин (фл. 6, 12, 30, 60, 90, 100 мг)	Болюсы 6, 12, 18 мг	Продленная инфузия не рекомендуется	Пероральная форма отсутствует	Пероральная      форма отсутствует
III	Амиодарон (фл. 150, 300 мг. таб. 100, 200, 400 мг)	150 мг за 10 мин или 300 мг за 30 мин, затем 900–1200 мг i.v./сут⁽ᵈ⁾ (макс. 2200 мг/сут)	600–1200 мг/сут в течение 8–10 дней⁽ᵉ⁾	Станд.: 600 мг/сут за    2–4    нед. Ускор.: 1200 мг/сут в 3 приема в течение 2 нед.⁽ᵉ⁾ (всего ≈10 г)
	Дронедарон (таб. 400 мг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	Нагрузочная доза не указана	400 мг/12 ч (с едой)
	Дофетилид (капс. 125, 250, 500 мкг)	i.v. форма отсутствует	i.v. форма отсутствует	Нагрузочная доза не указана	125–500 мкг/12 ч (следовать специфическому алгоритму на основе QT и клиренса креатинина)
	Ибутилид (фл. 1 мг)	1 мг за 10 мин, если ≥60 кг (0.01 мг/кг если <60 кг); можно повторить 1 мг один раз при необходимости		Пероральная форма отсутствует	Пероральная  форма отсутствует
	Соталол (фл. 150 мг. Таб. и капс. 80, 120, 160, 240 мг)	1 мг/кг за 10 мин; можно повторить через 6 ч (Корректировать дозу по Cl креатинина)   (макс.   450 мг/сут)	75 мг/12 ч	Нагрузочная доза не указана	80–160 мг/12 ч (макс. 480 мг/сут)
	Вернакалант (фл. 500 мг)	3 мг/кг за 10 мин, затем через    15 мин при необходимости 2 мг/кг за 10 мин	Продленная инфузия не рекомендуется	Пероральная форма отсутствует	Пероральная форма отсутствует
IV	Верапамил (амп. 5 мг. Таб. IR 40, 80, 120 мг. Таб. ER 100, 120, 180, 240, 300, 360 мг)	2.5–5 мг за 2 мин, затем через 15 мин 5–10 мг при необходимости	2–4 мг/ч (макс. 100 мг/сут)	Нагрузочная доза не указана	80–120 мг IR/8 ч или 180– 240 мг ER/сут (макс. 480 мг/сут)
	Дилтиазем (фл. 25, 50, 75, 100, 125 мг. Таб./капс. IR 30, 60, 90, 120 мг. Таб./капс. ER 120, 180, 200, 240, 300 мг)	0.25 мг/кг за 2 мин, затем 0.35 мг/кг        при необходимости	5–15 мг/ч	Нагрузочная доза не указана	60 мг/8 ч или 120–360 мг ER/сут (макс. 480 мг/сут)
	Бепридил (таб. 100, 200 мг)	–	–	Нагрузочная доза не указана	200 мг/сут (макс. 400 мг/сут)
Прочие средства	Магний (амп. 1.5 г)	1–2 г за 5 мин	0.5–1 г/ч	Нагрузочная доза не указана	350 мг/сут

​Список аббревиатур: AАП, антиаритмический препарат; ЦВК, центральный венозный катетер; Cl креатинина, клиренс креатинина; EMA, Европейское агентство по лекарственным средствам; ER, пролонгированного действия; FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США); IR, немедленного высвобождения; ЛЖ, левый желудочек; ЖТ, желудочковая тахикардия.​

• •  ⁽ᵃ⁾ Некоторые из перечисленных препаратов имеют разную доступность и статус одобрения для лечения аритмий. Ранолазин одобрен EMA и FDA США для лечения хронической стенокардии, но не специально для аритмий. Вернакалант одобрен EMA для быстрого восстановления синусового ритма при впервые возникшей ФП у взрослых, но не получил одобрения FDA. И наоборот, дофетилид одобрен FDA и EMA для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП или трепетанием; однако он продается только в США, а не в Европе. Кроме того, некоторые лекарственные формы могут быть недоступны во всех странах.

• •    ⁽ᵇ⁾

  • o Флекаинидᵃ (форма немедленного высвобождения): 300 мг однократно (рассмотреть дозу 200 мг при массе тела <70 кг).

  • o Пропафенонᵃ (форма немедленного высвобождения): 600 мг однократно (рассмотреть дозу 450 мг при массе тела <70 кг).

  • o Ранолазинᵇ: 2000 мг однократно (или 1000 мг × 2 с интервалом 4 часа или менее).

    •  ᵃ Рассмотреть дальнейшее снижение дозы (до 100 мг флекаинамида или 300 мг пропафенона) у пожилых пациентов или при подозрении на дисфункцию синусового узла.

    • ᵇ Ранолазин не одобрен в качестве антиаритмического препарата Европейским агентством по лекарственным средствам и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, за исключением применения при LQTS.

• •  ⁽ᶜ⁾ Максимальная рекомендуемая доза в США для лечения ЖТ составляет 400 мг/сут.

• •  ⁽ᵈ⁾ Рекомендуется разводить препарат в 5% декстрозе (глюкозе) до концентрации не более 2 мг/мл. Эту разведенную форму рекомендуется вводить через ЦВК, чтобы минимизировать риск тромбофлебита.

• •  ⁽ᵉ⁾ Цель – достижение кумулятивных доз 5–10 г при i.v. нагрузке и 10–15 г при пероральной нагрузке.

3.6.1 Класс 0

3.6.1.1 Ива​брадин

Ивабрадин — селективный ингибитор тока синусового узла, или так называемого «забавного» тока (If). Изначально этот ток был выявлен в синусовом узле, но позднее его обнаружили и в специализированной проводящей системе, включая AV-узел и волокна Пуркинье. If представляет собой смешанный ток Na^{^}и K^{^}, играющий ключевую роль в спонтанной деполяризации синусового узла.

За счёт избирательного воздействия на этот ток ивабрадин снижает скорость спонтанной деполяризации в синусовом узле и, как следствие, замедляет частоту сердечных сокращений, при этом не оказывая значимого влияния на сократимость или AV-проводимость. В отличие от традиционных β-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов, которые действуют на весь миокард, селективность ивабрадина к If позволяет контролировать частоту сердечных сокращений без побочных эффектов на другие функции сердца. Такая специфичность особенно выгодна у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Ивабрадин может использоваться для уменьшения ЧСС и симптомов у пациентов с неадекватной синусовой тахикардией. В более недавних исследованиях его предлагали для снижения ЧСС при ФП, однако его эффект мягче, чем у дигоксина (снижение средней дневной ЧСС на 11,6 против 19,6 уд/мин, < 0,01). Тем не менее ивабрадин не рекомендуется пациентам с пароксизмальной ФП, поскольку он может способствовать возникновению аритмических эпизодов.

3.6.2 Класс Ia

3.6.2.1 Хинидин

Хинидин, D-изомер противомалярийного препарата хинина, является одним из старейших известных антиаритмических препаратов. Традиционно он классифицируется как антиаритмический препарат класса Ia, ингибирующий сердечный натриевый ток с высоким сродством к открытому состоянию и промежуточной кинетикой диссоциации от натриевого канала, снижая как возбудимость сердца, так и скорость проведения. Эффекты хинидина зависят от частоты сердечных сокращений, с более выраженным ингибированием натриевого тока при высоких частотах. Помимо натриевого тока, хинидин ингибирует широкий спектр других токов, включая реполяризующие калиевые токи, а также L-тип кальциевого тока и поздний натриевый ток. В совокупности эти эффекты приводят к значительному хинидин-индуцированному удлинению продолжительности реполяризации, видимому как удлинение интервала QT на ЭКГ, особенно при медленных ритмах. Хинидин также снижает автоматизм синоатриального узла и клеток Пуркинье, но увеличивает частоту синусового ритма in vivo в связи с его антихолинергических и гемодинамических эффектов. В частности, хинидин-опосредованное ингибирование α-адренорецепторов способствует периферической вазодилатации, гипотонии и последующей рефлекторной синусовой тахикардии. Этот эффект наиболее выражен при внутривенном введении хинидина или при комбинации с β-блокаторами или верапамилом.

Эффекты хинидина после перорального приема начинаются через 1–3 часа после приема и сохраняются в течение 6–8 часов. Хинидин имеет биодоступность 60–80% и на 80–88% связывается с белками в сыворотке. Его концентрация в 4–10 раз выше в сердце, чем в кровотоке. Хинидин в основном выводится путем печеночного метаболизма через систему цитохрома P450, в результате чего образуются гидроксилированные метаболиты, некоторые из которых обладают антиаритмическими эффектами. Около 20% хинидина выводится в неизмененном виде через почки. Хинидин сам является мощным ингибитором CYP2D6 и P-гликопротеина, потенциально влияя на эффективные концентрации других препаратов. Например, может произойти потенциально опасное взаимодействие между хинидином и дигоксином из-за хинидин-индуцированного снижения почечной канальцевой секреции дигоксина, тем самым увеличивая его токсичность и риск сердечных аритмий.

Хинидин изначально использовался для поддержания синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий и профилактики рецидивов желудочковых аритмий путем снижения эктопической активности и удлинения продолжительности реполяризации, тем самым уменьшая вероятность повторного входа возбуждения. Однако его выраженные побочные эффекты и наличие новых антиаритмических терапий с более высокой эффективностью и/или лучшим профилем безопасности сделали хинидин устаревшим для лечения фибрилляции предсердий. В настоящее время хинидин используется для лечения нескольких наследственных аритмогенных заболеваний. Синдром Бругада — это наследственная каналопатия, приводящая к типичной картине ЭКГ и повышенному ристу желудочковой тахикардии, причем эпикард области выносящего тракта правого желудочка является основным источником электрофизиологических аномалий. Синдром Бругада часто ассоциирован со снижением натриевого тока, что потенциально приводит к дисбалансу между деполяризующим натриевым током и ранними реполяризующими калиевыми токами. Ингибирование транзиентного наружнего калиевого тока нормализует ЭКГ-паттерн при синдроме Бругада, и клиническая эффективность хинидина у пациентов с синдромом Бругада в первую очередь объясняется его ингибированием этого тока. Аналогично, данные из небольших когорт предполагают, что хинидин может представлять потенциальный вариант лечения для синдрома короткого QT в связи с его реполяризующих-удлиняющих эффектов, а также у пациентов с идиопатической фибрилляцией желудочков, особенно с противопоказаниями к лечению с помощью имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора. Однако, учитывая низкую распространенность этих редких аритмогенных состояний и низкую цену хинидина, широкое распространение хинидина считалось экономически невыгодным. В результате хинидин в настоящее время больше не доступен во многих странах.

Синкопальные события, впервые приписанные лекарственно-индуцированным аритмиям типа “пируэт” в 1964 году, являются наиболее серьезными неблагоприятными эффектами, связанными с хинидином. Эта проаритмия обычно является результатом чрезмерного, гетерогенного хинидин-индуцированного удлинения реполяризации, способствующего возникновению ранних последеполяризаций, инициирующих потенциально жизнеугрожающие повторные желудочковые аритмии. Хинидин также ассоциирован с повышением смертности. Кроме того, хинидин имеет выраженные неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты, обычно диарею, вызывающую отмену препарата у многих пациентов. Электролитные нарушения, вызванные хинидин-индуцированной диареей, могут дополнительно увеличивать риск желудочковых аритмий. Другие дозозависимые и обратимые побочные эффекты, обычно определяемые как хининизм, включают тиннитус, головную боль, головокружение, нарушения зрения, тошноту и снижение слуха.

3.6.2.2 Дизопирамид и аймалин

Хотя они классифицируются как антиаритмические препараты класса I, аймалин и дизопирамид не являются широко используемыми средствами антиаритмической терапии. Аймалин изначально применялся для лечения фибрилляции предсердий у пациентов с феноменом предвозбуждения, но впоследствии для этой цели был заменен флекаинидом или пропафеноном. В настоящее время аймалин в основном используется для выявления скрытых аритмогенных фенотипов, обусловленных дисфункцией натриевого тока (например, синдрома Бругада), а в некоторых странах — для купирования желудочковой тахикардии у пациентов без значимого структурного заболевания сердца. Дизопирамид — это антиаритмический препарат класса Ia с отрицательным инотропным эффектом, который может применяться для подавления желудочковой эктопии или в комбинации с β-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Кроме того, дизопирамид обладает значительными антихолинергическими эффектами, которые являются основной причиной его неблагоприятных эффектов и ограничивают его применение. Однако эти же свойства делают его особенно эффективным для определенных пациентов с вагусной формой фибрилляции предсердий, где вечерняя доза может быть высокоэффективной и достаточно хорошо переносимой при условии, что не требуется дневного приема.

3.6.2.3 Прокаинамид

Прокаинамид является антиаритмическим препаратом класса Ia, который ингибирует сердечный натриевый ток с высоким сродством к открытому состоянию натриевого канала и промежуточной кинетикой диссоциации. Он также блокирует калиевый ток IKr. В совокупности эти эффекты снижают возбудимость, увеличивают эффективный рефрактерный период и способствуют дисперсии реполяризации за счет удлинения потенциала действия и усиления рефрактерности после реполяризации. Кроме того, прокаинамид замедляет проведение. Его основной метаболит, N-ацетилпрокаинамид, лишен свойств блокировать натриевый ток, но обладает схожими эффектами по удлинению потенциала действия.

Прокаинамид почти полностью всасывается после перорального приема, его биодоступность составляет 70–85%. Пиковые концентрации в плазме обычно достигаются в течение 1–2 часов. Его кажущийся объем распределения составляет 2 л/кг массы тела, и около 15% связывается с белками плазмы. Период полувыведения прокаинамида составляет 3–4 часа; он выводится на 50% путем печеночного метаболизма и на 50% через почечную экскрецию в неизмененном виде. N-ацетилпрокаинамид выводится почками с периодом полувыведения 6–10 часов. Из-за этих относительно быстрых скоростей элиминации прокаинамид обычно назначают в форме пролонгированного действия. Учитывая зависимость от почечного клиренса, у пациентов с почечной недостаточностью требуются корректировки дозы.

Прокаинамид используется для острой кардиоверсии гемодинамически стабильной желудочковой тахикардии. Прокаинамид также применяется у пациентов с дополнительными путями проведения и фибрилляцией предсердий с предвозбуждением, замедляя проведение по дополнительному пути и снижая частоту желудочковых сокращений. В последнее время он использовался для сравнения электрической и фармакологической кардиоверсии фибрилляции предсердий в условиях приемного отделения. Наконец, прокаинамид применялся для проведения лекарственных провокационных тестов у пациентов с подозрением на синдром Бругада, хотя он с меньшей вероятностью провоцирует ЭКГ-паттерн типа 1 Бругада по сравнению с аймалином. Лекарственно-индуцированная проаритмия является наиболее важным неблагоприятным эффектом прокаинамида и напрямую связана с эффектами блокады натриевого и калиевого тока IKr как прокаинамида, так и N-ацетилпрокаинамида. Концентрации N-ацетилпрокаинамида выше 20 мкг/мл несут более высокий риск аритмии типа "пируэт", тогда как концентрации прокаинамида выше 10 мкг/мл, по-видимому, связаны с риском значительного расширения комплекса QRS и потенциального усугубления аритмии.

3.6.3 Класс Ib

3.6.3.1 Лидокаин

Помимо местноанестезирующего действия, лидокаин является антиаритмическим препаратом класса Ib, ингибирующим сердечный натриевый ток (I_Na). Лидокаин блокирует натриевые каналы преимущественно в инактивированном состоянии с быстрым восстановлением от блокады. Таким образом, эффекты лидокаина усиливаются в деполяризованной ткани (например, вследствие ишемии) или в условиях быстрой электрической активации, когда больше натриевых каналов уже инактивировано. Напротив, лидокаин менее эффективен при гипокалиемии из-за связанной с ней гиперполяризации мембранного потенциала покоя (меньше натриевых каналов инактивировано). Лидокаин снижает автоматизм и триггерную активность, уменьшая крутизну 4-й фазы потенциала действия и снижая возбудимость. Продолжительность потенциала действия либо не изменяется, либо укорочается под действием лидокаина, что связано с ингибированием позднего натриевого тока (I_Na,L). Тем не менее, эффективный рефрактерный период может удлиняться из-за увеличения рефрактерности после реполяризации, в связи с ингибированием натриевого тока. Примечательно, что лидокаин является единственным клинически доступным антиаритмическим препаратом, не оказывающим значительного ингибирующего действия на сердечные калиевые каналы.

Хотя лидокаин хорошо всасывается, он подвергается интенсивному пресистемному печеночному метаболизму, что делает его непригодным для перорального применения. Соответственно, его вводят преимущественно внутривенно для лечения сердечных аритмий. Лидокаин на 60–80% связывается с белками. После внутривенного болюсного введения лидокаина концентрация в плазме сначала быстро снижается (период полураспределения около 8 минут), что объясняется быстрым распределением препарата из плазмы в периферические ткани. Впоследствии препарат элиминируется путем печеночного метаболизма, опосредованного CYP3A4, с периодом полувыведения около 2 часов. Таким образом, стабильные концентрации в плазме достигаются через 8–10 часов после начала поддерживающей инфузии лидокаина, но эти значения значительно увеличиваются у пациентов с нарушением функции печени, например, у пожилых, или при наличии сердечной недостаточности или кардиогенного шока. Метаболизм лидокаина нарушается под действием β-блокаторов, что требует коррекции дозы при совместном применении.

Возможность применения лидокаина для лечения желудочковой тахикардии была описана уже в 1950–1960-х годах и, вероятно, в первую очередь обусловлена снижением миокардиальной возбудимости. Ранние исследования у пациентов с острым инфарктом миокарда показали, что лидокаин подавляет желудочковые экстрасистолы и неустойчивую желудочковую тахикардию. Однако в более поздних исследованиях сообщалось о более высокой смертности после острого инфаркта миокарда у пациентов, получавших лидокаин, возможно, из-за более высокой частоты асистолии и брадиаритмий. В связи с этим профилактическое применение лидокаина при остром инфаркте миокарда было прекращено. Систематический Кокрейновский анализ заключает, что доказательства низкого качества свидетельствуют о том, что профилактический лидокаин оказывает очень малое влияние или не оказывает никакого влияния на смертность или фибрилляцию желудочков у людей с острым инфарктом миокарда, и его профиль безопасности неясен.

3.6.3.2 Мексилетин

Этот аналог лидокаина ингибирует как пиковый, так и поздний натриевые токи, укорачивает продолжительность потенциала действия и рефрактерность преимущественно в волокнах Пуркинье и в меньшей степени в желудочковом миокарде. Кроме того, он подавляет автоматизм волокон Пуркинье. Однако он не изменяет синусовый ритм, сократительную силу, функцию АВ-узла, не оказывает значительных гемодинамических эффектов и не удлиняет интервал QT. Мексилетин рекомендуется для лечения желудочковых аритмий (устойчивой желудочковой тахикардии), даже у пациентов с недавним инфарктом миокарда, но не оказывает благоприятного влияния на смертность. В комбинации с соталолом он применялся у пациентов с частыми рецидивами желудочковой тахикардии, имеющих ИКД. Он может быть подходящим в качестве терапии off-label для укорочения интервала QT у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT 3-го типа с исходным скорректированным интервалом QT более 500 мс.

3.6.3.3 Фенитоин

Фенитоин, противосудорожный препарат со свойствами мембраностабилизатора, имеет ограниченную, но специфическую роль в качестве антиаритмического средства. Его основное действие заключается в блокаде натриевых каналов, что укорачивает продолжительность потенциала действия, особенно в желудочковом миокарде. Исторически фенитоин применялся при дигиталис-индуцированных аритмиях, особенно при возникновении узловых или желудочковых тахиаритмий, благодаря его способности противодействовать проаритмическим эффектам дигоксина. Однако его использование в качестве антиаритмического препарата в современной практике встречается редко из-за наличия более эффективных и безопасных альтернатив. Фенитоин требует тщательного мониторинга лекарственных взаимодействий, поскольку он является как субстратом, так и индуктором ферментов системы CYP, что может осложнять его фармакокинетику у пациентов, получающих множественную терапии.

3.6.4 Класс Ic

3.6.4.1 Флекаинид и пропафенон

Флекаинид и пропафенон вызывают мощную частот-зависимую блокаду натриевых каналов, снижают возбудимость сердца (повышают пороги стимуляции и дефибрилляции) и замедляют проведение в быстропроводящих сердечных тканях, с наибольшим эффектом в миокарде желудочков и системе Гиса-Пуркинье. Они подавляют эктопический автоматизм, укорачивают продолжительность потенциала действия в волокнах Пуркинье, но удлиняют его в миокарде желудочков, а также увеличивают рефрактерность желудочков за счет удлинения реактивации натриевых каналов. Флекаинид/пропафенон удлиняют продолжительность предсердного потенциала действия частот-зависимым образом, что может способствовать восстановлению синусового ритма при фибрилляции предсердий. Во время ортодромной и антидромной АВ-реципрокной тахикардии флекаинид/пропафенон замедляют проведение и увеличивают антероградную и, особенно, ретроградную рефрактерность дополнительных путей проведения частот-зависимым образом. Флекаинид/пропафенон оказывают минимальные гемодинамические эффекты у пациентов с нормальной фракцией выброса левого желудочка, но снижают фракцию выброса левого желудочка у пациентов с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью.

Флекаинид также блокирует канал позднего натриевого тока, укорачивая интервал QT у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT 3 типа, и является блокатором открытых каналов RyR2, снижая аритмогенный выброс кальция из саркоплазматического ретикулума у пациентов с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией с мутациями в генах RYR2 и CASQ2. Пропафенон блокирует каналы L-типа кальциевого тока и RyR2, являясь альтернативой флекаиниду при катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии, и проявляет слабые β-блокирующие свойства в дозах более 450 мг/сут.

Флекаинид/пропафенон рекомендуются для кардиоверсии симптомной впервые возникшей фибрилляции предсердий в синусовый ритм и для длительного поддержания синусового ритма после кардиоверсии, а также для повышения успешности электрической кардиоверсии и снижения немедленных/ранних рецидивов фибрилляции предсердий. У отобранных, высоко симптомных пациентов с редкими пароксизмами фибрилляции предсердий разовая самостоятельно принимаемая пероральная доза флекаинида/пропафенона может использоваться для восстановления синусового ритма при условии соблюдения рекомендаций по антикоагулянтной терапии и после предварительного подтверждения безопасности в медицинском учреждении. Флекаинид/пропафенон могут преобразовать фибрилляцию предсердий в трепетание предсердий с проведением 1:1 и увеличить частоту желудочковых сокращений; этого можно предотвратить с помощью препаратов, блокирующих АВ-проведение. Флекаинид замедляет, но редко купирует трепетание предсердий.

Внутривенные флекаинид и пропафенон также могут быть целесообразны для острого лечения наджелудочковой тахикардии, включая симптомную очаговую предсердную тахикардию, фибрилляцию предсердий с предвозбуждением и АВ-узловую реципрокную тахикардию, а перорально — для длительного лечения очаговой предсердной тахикардии и АВ-реципрокной тахикардии. Они также использовались для профилактики и лечения угрожающих жизни, устойчивых, гемодинамически желудочковых аритмий, не контролируемых другими антиаритмическими препаратами или абляцией, или когда они непереносимы или невозможны. Комбинация флекаинида/пропафенона с амиодароном может использоваться у пациентов с частыми рецидивами желудочковой тахикардии, имеющих имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор. Флекаинид может быть целесообразен в качестве дополнительной терапии для укорочения интервала QT у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT 3 типа с QTc >500 мс. Он также рекомендуется пациентам с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией, у которых возникают повторные синкопе при физической нагрузке или полиморфная/двунаправленная желудочковая тахикардия, несмотря на максимально переносимые дозы β-блокаторов, или когда имплантация кардиовертера-дефибриллятора сопряжена с рисками/противопоказаниями, или недоступна, или не принимается пациентом.

Флекаинид/пропафенон могут вызывать мономорфную желудочковую тахикардию и ассоциированы с повышением смертности, сердечной недостаточностью и остановкой сердца у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и нарушенной функцией левого желудочка. Таким образом, рекомендуется избегать их применения у пациентов с ишемической или другой структурной болезнью сердца. Тем не менее, существуют некоторые разногласия относительно безопасности применения флекаинида для острого купирования аритмии или длительной профилактики у пациентов со структурной болезнью сердца, но без предшествующего инфаркта миокарда или дисфункции желудочков. Их профилактическое использование потенциально вредно у пациентов с врожденными пороками сердца у взрослых и бессимптомными желудочковыми аритмиями. Флекаинид и пропафенон удлиняют продолжительность комплекса QRS, что может усугублять существующие нарушения проведения и увеличивать риск полной АВ-блокады, особенно у пациентов с предшествующей блокадой ножек пучка Гиса. У пациентов с блокадой ножек пучка Гиса, но без структурной болезни сердца, флекаинид/пропафенон все еще могут применяться при пароксизмальной фибрилляции предсердий или наджелудочковой тахикардии, но рекомендуется тщательно контролировать продолжительность комплекса QRS. Если комплекс QRS уширяется более чем на 25% от исходного, рекомендуется снизить дозу или отменить препарат. Эти препараты не рекомендуются пациентам с исходной продолжительностью QRS >120 мс из-за риска чрезмерного нарушения проведения, особенно у пациентов с блокадой левой ножки пучка Гиса или бифасцикулярной блокадой. Флекаинид и пропафенон также могут выявлять ЭКГ-фенотип синдрома Бругада. Наконец, флекаинид может играть роль в провоцировании синдрома такоцубо или усугублять его возникновение и осложнения, и рекомендуется избегать его применения у пациентов с историей этого заболевания.

3.6.4.2 Прочие: цибензолин, пилсикаинид и антазолин

Цибензолин является препаратом класса Ic (также встречается классификация как класса Ia), который также блокирует кальциевые каналы L-типа и калиевые каналы и проявляет антимускариновую активность. Он увеличивает рефрактерность предсердий и желудочков и удлиняет внутрисердечное проведение. Внутривенный цибензолин рекомендуется для кардиоверсии недавно возникшей фибрилляции предсердий у пациентов без клинически значимого структурного заболевания сердца. Он так же эффективен, как флекаинид и дизопирамид, у гемодинамически стабильных пациентов с дополнительным путем проведения, которым не требуется электрическая кардиоверсия. Перорально он может использоваться в качестве стратегии "таблетка в кармане" при пароксизмальной фибрилляции предсердий.

Пилсикаинид является препаратом класса Ic, широко используемым в Японии для кардиоверсии недавно возникшей фибрилляции предсердий у пациентов без клинически значимого структурного заболевания сердца. Этот препарат не оказывает значительного влияния на кальциевые токи, выпрямляющие калиевые токи, входящие выпрямляющие калиевые токи, ацетилхолин-индуцированные калиевые токи или АТФ-чувствительные калиевые токи. По этим результатам пилсикаинид можно отличить от других антиаритмических препаратов типа Ic как "чистый" блокатор натриевых каналов. У пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий пилсикаинид удлиняет рефрактерность и замедляет проведение в дистальных отделах легочных вен и левом предсердии. Блокада проведения между легочными венами и левым предсердием может наблюдаться перед прекращением фибрилляции предсердий. Гибридная терапия пилсикаинидом и изоляцией легочных вен (с помощью катетерной абляции) представляется эффективным терапевтическим подходом при фибрилляции предсердий. Имеются ограниченные данные об использовании пилсикаинида при желудочковых аритмиях. Пилсикаинид может приниматься по стратегии "таблетка в кармане" для купирования пароксизмальной фибрилляции предсердий.

Антазолин является антигистаминным препаратом первого поколения, который блокирует натриевые каналы и несколько калиевых каналов и обладает антихолинергическими свойствами. Он замедляет внутрипредсердное проведение, удлиняет продолжительность потенциала действия и рефрактерность предсердий и желудочков и оказывает отрицательное инотропное действие, что ограничивает его применение у пациентов со структурным заболеванием сердца. Внутривенный антазолин рекомендуется для кардиоверсии недавно возникшей фибрилляции предсердий у пациентов с сохранной функцией левого желудочка (медианное время до восстановления ритма 16,0 минут), будучи столь же эффективным, как пропафенон и амиодарон, у пациентов, подвергающихся изоляции легочных вен или во время абляции дополнительных путей проведения. Однако он не предотвращает рецидив фибрилляции предсердий при пероральном приеме.

3.6.5 Класс Id

3.6.5.1 Ранолазин

Этот антиишемический препарат избирательно ингибирует поздний натриевый ток и быстрый компонент выпрямляющего калиевого тока, а также удлиняет продолжительность потенциала действия и рефрактерность предсердий и желудочков, причем эффект более выражен в предсердиях. Ранолазин не замедляет скорость внутрисердечного проведения и не изменяет частоту сердечных сокращений, сократимость или артериальное давление.

Применение ранолазина off-label снижает частоту возникновения фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций и после электрической кардиоверсии, а высокие дозы могут купировать недавно возникшую фибрилляцию предсердий. Комбинация ранолазина с низкими дозами дронедарона, но не монотерапия каждым из препаратов, уменьшала нагрузку по фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо у пациентов с пароксизмальной формой в одном исследовании. Комбинация ранолазина с амиодароном может быть эффективной для лечения рефрактерных аритмий, особенно фибрилляции предсердий и желудочковой тахикардии. Однако это требует тщательного мониторинга из-за риска удлинения интервала QT и потенциальных лекарственных взаимодействий. Кроме того, ранолазин и амиодарон могут повышать уровень пероральных антикоагулянтов прямого действия, увеличивая риск кровотечений за счет ингибирования P-гликопротеина и/или CYP3A4.

У пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST ранолазин достоверно снижает частоту неустойчивой желудочковой тахикардии, наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий и брадикардий по сравнению с плацебо, но не влияет на внезапную сердечную смерть.

Ранолазин может быть целесообразен в качестве дополнительной терапии для укорочения корригированного интервала QT у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT 3 типа. В США он одобрен для этой цели, но не в других странах.

3.6.6 Класс III

Типичным эффектом антиаритмических препаратов класса III является удлинение продолжительности потенциала действия и, как следствие, эффективного рефрактерного периода, что снижает вероятность повторного входа возбуждения. Для большинства антиаритмических препаратов этот эффект достигается за счет ингибирования быстрого компонента выпрямляющего калиевого тока. Удлинение продолжительности потенциала действия под действием антиаритмических препаратов класса III наиболее выражено при медленных ритмах из-за упомянутого выше эффекта обратной использование-зависимости. Обратная использование-зависимость блокаторов калиевых каналов объясняется внутренней взаимосвязью между общим мембранным током и продолжительностью потенциала действия, при котором фиксированное уменьшение мембранного тока будет оказывать большее влияние на продолжительность потенциала действия, когда общий мембранный ток мал. Этот механизм частично объясняет потенциал чрезмерного удлинения продолжительности потенциала действия под действием антиаритмических препаратов класса III в условиях гипокалиемии или нарушенного реполяризационного резерва. Основными механизмами лекарственно-индуцированной проаритмии при применении антиаритмических препаратов класса III являются гетерогенное удлинение продолжительности потенциала действия и триггерная активность, опосредованная ранними последеполяризациями.

3.6.7 Класс IIIa

3.6.7.1 Амиодарон

Амиодарон ингибирует широкий спектр ионных каналов и рецепторов, включая IKr, INa, ICa,L, а также α- и β-адренорецепторы, проявляя таким образом эффекты всех четырех первоначальных классов антиаритмических препаратов по классификации Вогта-Уильямса. Следовательно, амиодарон удлиняет продолжительность реполяризации и снижает скорость проведения за счет блокады INa. Однако он обладает менее выраженными эффектами обратной использование-зависимости, чем чистые антиаритмические препараты класса III. Амиодарон также оказывает неконкурентное β-адреноблокирующее действие, что может вызывать синусовую брадикардию, и снижает ICa,L частот-зависимым образом. Примечательно, что существуют значительные электрофизиологические различия между внутривенным амиодароном и принимаемым пероральным амиодароном. При внутривенном введении преимущественно происходит замедление желудочкового проведения, меньшее удлинение реполяризации, незначительное влияние на синусовый ритм и более выраженная антиадренергическая активность. Эти различия, вероятно, частично обусловлены дополнительными эффектами метаболитов и электрофизиологическим ремоделированием при хроническом лечении.

Биодоступность амиодарона составляет 35–65%. Скорость и степень всасывания амиодарона увеличиваются при приеме с пищей. Он также имеет большой объем распределения и является высоколипофильным, на 96% связывается с белками, что приводит к отсроченному началу действия и очень длительному периоду полувыведения. Высокие пероральные нагрузочные дозы используются для ускорения начала действия препарата, хотя при внутривенном введении действие наступает быстро. Нагрузка может проводиться дозой 600 мг в день в течение четырех недель. После этого устанавливается поддерживающая доза, обычно в диапазоне от 100 до 200 мг в день. Амиодарон подвергается интенсивному печеночному метаболизму, в основном через CYP3A4, который он также ингибирует. Следовательно, амиодарон может значительно изменять метаболизм многих других препаратов, что требует тщательного учета потенциальных лекарственных взаимодействий. Основным метаболитом амиодарона является дезэтиламиодарон, который также обладает антиаритмическими свойствами. Метаболизм амиодарона ингибируется грейпфрутовым соком, что приводит к повышению его сывороточных уровней. Выведение преимущественно печеночное и желчное, практически без почечной элиминации.

Хотя изначально разработанный как противостенокардический препарат, амиодарон обычно считается самым эффективным из доступных антиаритмических препаратов. Его эффективность и относительно низкий проаритмический риск, вероятно, являются результатом сложного взаимодействия многочисленных молекулярных мишеней, например, приводящего к удлинению реполяризации без увеличения дисперсии реполяризации или повышенного риска ранних последеполяризаций.

Амиодарон одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения желудочковых аритмий, но также широко используется для кардиоверсии и контроля ритма при фибрилляции предсердий. Амиодарон является терапией первой линии при фибрилляции желудочков и остановке сердца. У пациентов с фибрилляцией предсердий амиодарон менее эффективен, чем препараты класса Ic и вернакалант, для острой кардиоверсии, вероятно, отчасти из-за относительно медленного начала действия. Однако он является одним из немногих антиаритмических препаратов, доступных для пациентов с сердечной недостаточностью. С другой стороны, для долгосрочного контроля ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий амиодарон значительно эффективнее, чем дронедарон, соталол и пропафенон. Амиодарон также используется для лечения пери- и послеоперационной фибрилляции предсердий. Наконец, его отрицательные дромотропные эффекты могут применяться для контроля частоты желудочковых сокращений. Распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту и нарушения вкуса.

По сравнению с другими антиаритмическими препаратами класса III, амиодарон обладает относительно низким проаритмическим риском. Учитывая его уникальные электрофизиологические свойства и меньшую склонность вызывать аритмию типа "пируэт", терапию амиодароном можно безопасно продолжать у пациентов с удлинением интервала QT до 550 мс. Рекомендуется избегать комбинации с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, и соблюдать осторожность при комбинации с антиаритмическими препаратами класса II или IV. Важно, что применение амиодарона ограничено потенциально тяжелой внесердечной токсичностью.

Несмотря на выраженную токсичность, амиодарон остается наиболее часто используемым антиаритмическим препаратом. Это преобладание, вероятно, связано с высокой распространенностью фоновых сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность, у пациентов с риском предсердных и желудочковых аритмий. В этих условиях многие другие антиаритмические препараты противопоказаны из-за их повышенного проаритмического потенциала.

3.6.7.2 Дронедарон

Дронедарон представляет собой неиодированное производное амиодарона, разработанное для сохранения антиаритмической эффективности при минимизации потенциального риска внесердечных неблагоприятных эффектов, связанных с амиодароном.

Дронедарон оказывает свое антиаритмическое действие через многогранный механизм, включающий ингибирование множественных ионных каналов. Он преимущественно блокирует натриевые и калиевые каналы, удлиняя продолжительность потенциала действия и рефрактерные периоды. Кроме того, дронедарон обладает свойствами β-адреноблокатора, что дополнительно способствует его антиаритмическому действию. Примечательно, что в его структуре отсутствует йодный фрагмент, имеющийся в амиодароне, что снижает риск дисфункции щитовидной железы и других внесердечных неблагоприятных эффектов.

Клинические испытания, включая EURIDIS/ADONIS и ATHENA, продемонстрировали эффективность дронедарона в поддержании синусового ритма и снижении сердечно-сосудистых госпитализаций и смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Хотя он не предназначен для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или недавно госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, дронедарон показал вдохновляющие результаты в улучшении исходов у пациентов с более легкой степенью сердечной недостаточности.

Из-за низкой биодоступности дронедарон рекомендуется принимать во время еды. Дозировка не является сложной: назначается в фиксированной суточной дозе 400 мг два раза в день; корректировки дозы не требуются.

Профиль безопасности дронедарона, хотя в целом благоприятный, требует тщательного мониторинга. Желудочно-кишечные расстройства относятся к числу наиболее частых неблагоприятных эффектов. Первоначально существовали опасения относительно повышения печеночных ферментов, но общая частота легких и умеренных повреждений печени при применении дронедарона лишь незначительно повышена по сравнению с другими антиаритмическими препаратами.

Исследование ANDROMEDA проводилось для оценки эффективности и безопасности дронедарона при сердечной недостаточности. К сожалению, исследование было досрочно прекращено из-за проблем безопасности. Результаты указали на повышенный риск смертности у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка <25%. Как следствие, дронедарон не рекомендуется для применения в этой конкретной популяции пациентов.

Исследование PALLAS изучало применение дронедарона у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и дополнительными факторами риска. Однако исследование было досрочно прекращено из-за проблем безопасности. Результаты указали на повышенный риск сердечно-сосудистых событий, включая инсульт, сердечную недостаточность и смерть, у пациентов, получавших дронедарон, по сравнению с группой плацебо, и поэтому не рекомендуется использовать дронедарон в этой конкретной популяции, и его следует отменить у пациентов, у которых развивается персистирующая фибрилляция предсердий длительностью более 6 месяцев во время лечения. Суб-анализ этого исследования выявил сильное влияние одновременного приема дигоксина на неблагоприятный эффект дронедарона в отношении сердечно-сосудистой смерти, но не на возникновение сердечной недостаточности. Повышение концентрации дигоксина, индуцированное дронедароном, объясняется его взаимодействием с P-гликопротеином. Это взаимодействие потенциально могло способствовать менее благоприятному исходу, наблюдавшемуся в группе дронедарона.

В заключение, его эффективность в контроле ритма в сочетании с относительно благоприятным профилем неблагоприятных эффектов позиционирует дронедарон как ценный вариант для выборочных пациентов с фибрилляцией предсердий. Его применение рекомендуется для пациентов с пароксизмальной или персистирующей формой фибрилляции предсердий, не имеющих тяжелой дисфункции левого желудочка или выраженной/недавно декомпенсированной сердечной недостаточности. Он представляет собой альтернативу амиодарону, особенно когда внесердечные неблагоприятные эффекты вызывают значительные опасения. Рекомендуется избегать применения дронедарона у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и у тех, кто принимает дигоксин.

3.6.7.3 Соталол

Соталол представляет собой рацемическую смесь двух изомеров: D- и L-соталола. L-соталол является неселективным β-блокатором с незначительными эффектами класса III, тогда как D-соталол в основном блокирует быстрый компонент выпрямляющего калиевого тока. В низких дозах рацемический соталол оказывает преимущественно β-блокирующие эффекты, в то время как эффекты класса III остаются минимальными. Начиная с доз 160 мг/сут, с линейным увеличением, D,L-соталол проявляет как β-блокирующие, так и антиаритмические эффекты класса III. Соталол урежает частоту сердечных сокращений, удлиняет сердечный потенциал действия и увеличивает рефрактерность во всех отделах сердца, особенно при медленных ритмах из-за его обратной использование-зависимости. В АВ-узле он замедляет проведение и удлиняет рефрактерность, но не влияет на скорость проведения в быстропроводящих тканях. У пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка соталол может уменьшать сердечный выброс и провоцировать сердечную недостаточность.

Соталол менее эффективен, чем амиодарон, в поддержании синусового ритма после кардиоверсии фибрилляции/трепетания предсердий у пациентов с нормальной функцией левого желудочка, стабильной ишемической болезнью сердца или клапанным пороком. Однако он может повышать успешность электрической кардиоверсии. Для профилактики фибрилляции предсердий может быть достаточно 80 мг два раза в день, но при рецидивах может назначаться более высокая доза. Титрование дозы до 160 мг два раза в день может проводиться на основании жалоб на аритмию или результатов амбулаторного или удаленного мониторирования ритма. Соталол также снижает частоту сердечных сокращений, даже если фибрилляция предсердий сохраняется, но он не эффективен для кардиоверсии фибрилляции предсердий. У пациентов с гемодинамически стабильной желудочковой тахикардией внутривенный соталол более эффективен, чем лидокаин, для острого купирования аритмии. Кроме того, пероральный соталол был достоверно эффективнее шести антиаритмических препаратов класса I в предотвращении смерти и рецидивов желудочковых аритмий при наблюдении. У пациентов с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором и ишемическими или неишемическими рецидивирующими желудочковыми аритмиями, несмотря на прием β-блокатора, соталол снижает частоту рецидивов устойчивой желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков и частоту разрядов, но не улучшает выживаемость. Амиодарон в комбинации с β-блокатором более эффективен для предотвращения разрядов имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, чем соталол, но связан с повышенным риском лекарственных неблагоприятных эффектов. У выживших после острого инфаркта миокарда профилактическая терапия D-соталолом достоверно снижает риск повторного инфаркта, но не частоту внезапной сердечной смерти. Соталол может применяться при идиопатической желудочковой тахикардии из выводного тракта правого желудочка, когда она ассоциирована с тяжелыми симптомами или гемодинамическими нарушениями. Он также может использоваться у пациентов с диагнозом синдрома короткого интервала QT, имеющих противопоказания к имплантируемому кардиовертеру-дефибриллятору или отказывающихся от него, или у бессимптомных пациентов с диагнозом синдрома короткого интервала QT и семейным анамнезом внезапной сердечной смерти. Повторная оценка порога дефибрилляции после назначения соталола не требуется.

Соталол удлиняет интервал QT дозозависимым образом и может вызывать аритмию типа "пируэт", особенно при наличии почечной недостаточности и сердечной недостаточности. Таким образом, соталол не рекомендуется пациентам с менее тяжелыми аритмиями, и он может быть целесообразен для длительного лечения только при условии тщательного мониторинга интервала QT, уровня калия, клиренса креатинина и других факторов риска проаритмии.

3.6.7.4 Дофетилид

Дофетилид блокирует быстрый компонент выпрямляющего калиевого тока и может увеличивать поздний натриевый ток за счет ингибирования фосфоинозитид-3-киназы, что приводит к удлинению сердечного потенциала действия и рефрактерности без замедления внутрисердечного проведения. Удлинение потенциала действия более выражено в предсердиях и при медленных сердечных ритмах, но уменьшается с увеличением частоты сердечных сокращений. Дофетилид не оказывает значительных гемодинамических эффектов.

Пероральный дофетилид эффективен для купирования персистирующей фибрилляции/трепетания предсердий длительностью более одной недели и поддержания синусового ритма после кардиоверсии, а также для повышения успешности электрической кардиоверсии у пациентов со структурным заболеванием сердца или рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам. У пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса или перенесших инфаркт миокарда дофетилид восстанавливает и поддерживает синусовый ритм, снижает повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности и не увеличивает общую или сердечную смертность. Он также эффективен для кардиоверсии макро-re-entry предсердных аритмий в синусовый ритм.

В связи с его эффектом удлинения корригированного интервала QT и связанным с этим риском аритмии типа "пируэт", дофетилид обычно показан для пациентов с симптомной фибрилляцией/трепетанием предсердий, которые не являются кандидатами на катетерную абляцию, и когда другие антиаритмические препараты неэффективны или противопоказаны. Рекомендуется избегать его применения у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT. Рекомендуется начинать терапию дофетилидом в условиях, обеспечивающих непрерывный ЭКГ-мониторинг, у пациентов, госпитализированных как минимум на 3 дня.

3.6.7.5 Ибутилид

Ибутилид является блокатором быстрого компонента выпрямляющего калиевого тока, который также активирует поздний натриевый ток, что приводит к удлинению сердечного потенциала действия и рефрактерности. Однако это удлинение менее выражено при быстрых сердечных ритмах, демонстрируя обратную использование-зависимость. Ибутилид оказывает незначительные гемодинамические эффекты или отрицательные инотропные эффекты и может безопасно применяться у пациентов со структурным заболеванием сердца и перенесенным инфарктом миокарда.

Ибутилид вводится внутривенно и рекомендуется для быстрого восстановления синусового ритма при недавно возникшей фибрилляции/трепетании предсердий. Он более эффективен для купирования трепетания предсердий и для увеличнеия успешности электрической кардиоверсии у пациентов с фибрилляцией предсердий, рефрактерной к предыдущей электрической кардиоверсии. Он также может быть целесообразен для острой терапии очаговой предсердной тахикардии, макро-re-entry предсердных аритмий, атриовентрикулярной реципрокной тахикардии, фибрилляции предсердий с предвозбуждением и кардиоверсии трепетания предсердий и наджелудочковой тахикардии во время беременности у гемодинамически стабильных пациентов. Однако он не полезен для долгосрочной профилактики фибрилляции/трепетания предсердий. Ибутилид подвергается быстрому печеночному метаболизму, в основном через ферменты системы CYP, что приводит к значительной деградации до того, как он достигнет системного кровотока. Это приводит к низкой биодоступности, делая пероральный прием неэффективным. Период полувыведения ибутилида составляет всего около 6 часов, что требует частого приема при пероральном применении, что непрактично для поддержания терапевтических концентраций.

Ибутилид вызывает дозозависимое удлинение интервала QT, и аритмия типа "пируэт" может возникнуть у 4% пациентов во время или в течение 1–4 часов после инфузии препарата. Следовательно, ибутилид вводится под непрерывным ЭКГ-мониторингом, с доступными средствами реанимации в течение как минимум 4 часов, или дольше у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

3.6.7.6 Вернакалант

Вернакалант является многоканальным блокатором с предсердной специфичностью, который удлиняет предсердный потенциал действия и рефрактерность, одновременно замедляя предсердное проведение при деполяризованных потенциалах и высоких частотах сердечных сокращений, особенно во время фибрилляции предсердий. Он оказывает минимальное влияние на рефрактерность желудочков или АВ-узла, частоту сердечных сокращений или артериальное давление. Благодаря быстрой кинетике диссоциации от натриевых каналов, вернакалант не должен вызывать нарушений проведения или проаритмии после восстановления синусового ритма.

Внутривенный вернакалант рекомендуется для быстрой кардиоверсии недавно возникшей фибрилляции предсердий и также облегчает проведение электрической кардиоверсии при кардиоверсии-резистентной фибрилляции предсердий. Хотя вернакалант обеспечивает более быстрое восстановление синусового ритма при фибрилляции предсердий и вызывает меньше проаритмических и внесердечных эффектов по сравнению с антиаритмическими препаратами класса Ic и амиодароном, необходимы дополнительные сравнительные исследования. Эффективность препарата снижается с увеличением продолжительности фибрилляции предсердий, являясь неэффективной для купирования фибрилляции предсердий длительностью более 7 дней и у пациентов с трепетанием предсердий.

3.6.8 Класс IIIb

3.6.8.1 Никорандил

Этот противостенокардический препарат является донором оксида азота и активатором сарколеммных и митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов, вызывая вазодилатацию коронарных артерий и венозных емкостных сосудов.

При ишемии/реперфузии открытие митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов оказывает кардиопротекторное действие посредством гиперполяризации мембранного потенциала, что улучшает внутрисердечное проведение, укорачивает желудочковый потенциал действия и рефрактерность, предотвращает внутриклеточную перегрузку кальцием и подавляет индуцированные триггерной активностью аритмии. Никорандил уменьшает ишемически-индуцированные желудочковые аритмии и улучшает феномен отсутствия рефлюза и желудочковые аритмии у пациентов, перенесших чрескожную коронарную ангиопластику. У пациентов с синдромом удлиненного интервала QT 1 типа никорандил укорачивает интервал QT, улучшает нарушения реполяризации и устраняет ранние последеполяризации и рецидивы синкопе.

3.6.9 Класс IIa

3.6.9.1 Бисопролол, метопролол, карведилол, надолол и пропранолол

Хроническая дисфункция вегетативной нервной системы способствует сердечному ремоделированию, включая гипертрофию, апоптоз и фиброз. Она также вносит вклад в прогрессирование множественных сердечно-сосудистых заболеваний, косвенно создавая уязвимый субстрат для аритмий. Более того, острой вегетативный дисбаланс является общепризнанным триггером сердечных аритмий. Соответственно, β-блокаторы играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Здесь кратко суммированы свойства β-блокаторов, важные для их антиаритмических эффектов.

Обычно β-блокаторы подразделяются на три поколения: β-блокаторы первого поколения имеют сходное сродство к подтипам β1- и β2-адренорецепторов, β-блокаторы второго поколения имеют более высокое сродство к β1-адренорецепторам, а β-блокаторы третьего поколения обладают дополнительными α-блокирующими свойствами. Большинство проаритмических эффектов симпатической стимуляции связывают с β1-адренорецепторами, которые могут включать перегрузку кальцием из-за повышенной частоты сердечных сокращений и гиперфосфорилирования белков, удерживая кальций, тем самым способствуя триггерной активности. Кроме того, симпатическая стимуляция может облегчать повторный вход возбуждения, усиливая нестабильность реполяризации, когда медленный выпрямляющий калиевый ток снижен или дисфункционален из-за генетических мутаций или при наличии аномальной вегетативной иннервации.

Все β-блокаторы подавляют автоматизм и оказывают отрицательный хронотропный эффект. Их ингибирование фосфорилирования кальциевых каналов L-типа, снижающее кальциевый ток L-типа, способствует угнетению АВ-проведения под действием β-блокаторов. Снижение фосфорилирования кальциевых каналов L-типа и других белков, удерживая кальций, также снижает внутриклеточный уровень кальция, объясняя потенциальные отрицательные инотропные эффекты β-блокаторов в острой ситуации. Это снижение уровня кальция также уменьшает вероятность эктопической активности. Наконец, β-блокаторы уменьшают электрофизиологическую гетерогенность, вызванную неоднородной вегетативной иннервацией. При длительном применении они могут помогать предотвращать проаритмическое ремоделирование за счет снижения энергопотребления миокарда и окислительного стресса, частично due to их отрицательных инотропных и хронотропных эффектов.

Благодаря их отрицательным дромотропным эффектам и быстрому началу действия, β-блокаторы являются терапией первой линии для контроля частоты желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий. Кроме того, β-блокаторы подавляют желудочковые экстрасистолы, снижают вероятность желудочковой тахикардии, (не)адекватных вмешательств имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора и внезапной сердечной смерти. В целом, они улучшают заболеваемость и смертность у широкого круга пациентов, включая состояния острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, синдрома удлиненного интервала QT и катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии. Прогностическая польза β-блокаторов, наблюдаемая у пациентов с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, не была последовательно выявлена у пациентов с фибрилляцией предсердий. Периоперационная терапия β-блокаторами обычно используется для профилактики послеоперационной фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций, но не должна применяться у пациентов, подвергающихся некардиохирургическим операциям.

Хотя все β-блокаторы обладают антиаритмическими свойствами и подробные сравнения между различными β-блокаторами редки, следует отметить ряд важных клинических различий. Неселективные β-блокаторы кажутся более эффективными, чем селективные β1-адреноблокаторы, у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT или катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией, возможно, из-за сенситизации β2-адренорецепторов при применении селективных β1-адреноблокаторов. В соответствии с этим, комбинация внутривенного амиодарона и перорального пропранолола является безопасной, эффективной и превосходит комбинацию амиодарона и метопролола при лечении электрического шторма у пациентов с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором. Лучшая эффективность надолола по сравнению с пропранололом частично объясняется лучшей комплаентностью в связи с более благоприятных фармакокинетических свойств. В частности, пропранолол является высоколипофильным, что позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, ассоциирован с большим количеством побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, чем надолол. Кроме того, как упоминалось ранее, короткодействующие β-блокаторы, такие как пропранолол, рекомендуется принимать с пищей для улучшения всасывания, поскольку они в основном метаболизируются в печени и подвергаются значительному пресистемному метаболизму. Эта печеночная обработка может приводить к существенной межиндивидуальной вариабельности концентраций препарата в плазме, что требует тщательного дозирования и мониторинга. Если короткодействующий, гепатически метаболизируемый β-блокатор кажется неэффективным, переход на ренально экскретируемый β-блокатор, такой как надолол, может быть более эффективной альтернативой. Наконец, пропранолол, по-видимому, имеет более высокое сродство к натриевым каналам, чем другие β-блокаторы, что может иметь про- или антиаритмические последствия. Таким образом, надолол является одним из наиболее часто используемых β-блокаторов у пациентов с каналопатиями. С другой стороны, карведилол стабилизирует работу рецепторов рианодина и обладает противовоспалительными и антиоксидантными эффектами. Наконец, фармакокинетические соображения, а также показания при specific коморбидных состояниях могут определять выбор индивидуальных β-блокаторов.

3.6.9.2 Другие (небиволол, эсмолол и ландиолол)

Небиволол — селективный блокатор β1-адренорецепторов с NO-потенцирующим вазодилатирующим эффектом, что делает его подходящим для профилактики
аритмий, особенно у пациентов с ИБС.180 Эсмолол — это селективный блокатор β1-адренорецепторов с быстрым началом действия (1–2 мин), но короткой продолжительностью действия (∼10 мин), который применяется внутривенно для купирования наджелудочковых аритмий. Ландиол, еще один селективный блокатор β1-адренорецепторов с очень быстрым началом действия (<1 мин) и очень коротким периодом полувыведения (не определен), был разработан путем модификации химической структуры эсмолола для получения соединения с более высокой селективностью и эффективностью в отношении β1-адренорецепторов без увеличения продолжительности действия. Ландиолол является чистым S-энантиомером, обладающим минимальным отрицательным инотропным эффектом, в отличие от эсмолола.

3.6.10 Класс IIb

3.6.10.1 Исопреналин (изопротеренол)

Исопреналин, также известный в некоторых странах как изопротеренол, является неселективным агонистом β-адренорецепторов. Активация как β1-, так и β2-адренорецепторов вызывает обмен ГМФ на ГТФ в α-субъединице G-белков, их активацию и диссоциацию α-субъединицы от β- и γ-субъединиц. Диссоциация α-субъединицы активирует аденилатциклазу, конвертируя АТФ в циклический АМФ. Циклический АМФ активирует протеинкиназу A, которая фосфорилирует сердечные кальциевые каналы L-типа. Эти каналы деполяризуют клетки синоатриального и атриовентрикулярного узлов за счет входящего активного транспорта ионов кальция. Активация β₁-адренорецепторов увеличивает сократимость, повышает скорость проведения, ускоряет релаксацию, повышает частоту сердечных сокращений и укорачивает интервал QT. Активация β2-адренорецепторов приводит к гликогенолизу в печени, высвобождению глюкагона из поджелудочной железы и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Исопреналин метаболизируется катехол-О-метилтрансферазой, и его период полувыведения после внутривенного введения составляет 2,5–5 минут.

Пациенты с передозировкой могут иметь тахикардию, аритмии, сердцебиение, стенокардию, гипотонию или гипертензию. В случае передозировки лечение включает прекращение введения исопреналина и мониторинг артериального давления, пульса, дыхания и ЭКГ.

Инфузия исопреналина рекомендуется при электрическом шторме, вызванном брадикардией, при приобретенном синдроме удлиненного интервала QT, синдроме Бругада, синдроме ранней реполяризации и синдроме короткого интервала QT. Она высокоэффективна для острого подавления повторных разрядов имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора в этих случаях. Она также может быть полезна при остром лечении нестабильной АВ-блокады третьей степени в ожидании установки постоянного электрокардиостимулятора. Инфузия исопреналина противопоказана при остром коронарном синдроме, гипертрофической кардиомиопатии и неконтролируемой гипертензии. Основные побочные эффекты — синусовая тахикардия, вазодилатация, тремор, потливость и тошнота

3.6.11 Класс IIc

3.6.11.1 Атропин

Атропин является конкурентным антагонистом мускариновых M2-рецепторов, расположенных в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах. Он преобразует синусовую брадикардию в нормальный синусовый ритм, укорачивает рефрактерность атриовентрикулярного узла и улучшает проведение через него, но оказывает незначительное влияние на проводящие ткани ниже уровня узла. Он рекомендуется пациентам с симптомной или гемодинамически нестабильной синусовой брадикардией и атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени. Кроме того, он используется при симптомных или нестабильных брадиаритмиях, вызванных повышенной вагусной активностью на фоне острого инфаркта миокарда нижней локализации, а также при остановке сердца, ассоциированной с брадиасистолией. Однако атропин может ухудшить атриовентрикулярную блокаду при наличии заболевания проведения на уровне пучка Гиса или дистальнее и может быть неэффективен у реципиентов трансплантированного сердца из-за вагусной денервации.

3.6.12 Класс IId

3.6.12.1 Дигоксин

Дигоксин повышает тонус сердечного блуждающего нерва за счет активации ацетилхолин-чувствительного калиевого тока в предсердиях, что ингибирует забавный натриевый ток в синоатриальном узле и кальциевый ток L-типа в атриовентрикулярном узле, а также активирует ацетилхолин-активируемый калиевый ток в предсердиях. В результате дигоксин снижает автоматизм синоатриального узла, удлиняет проведение и рефрактерность атриовентрикулярного узла и вызывает неоднородное укорочение предсердного потенциала действия и рефрактерности соответственно. Дигоксин рекомендуется для снижения частоты желудочковых сокращений у пациентов с постоянной и персистирующей формой фибрилляции предсердий. Однако дигоксин снижает частоту желудочковых сокращений в покое, когда преобладает вагусный тонус, но менее эффективен при повышении симпатической активности. Таким образом, дигоксин был заменен β-блокаторами и дилтиаземом/верапамилом, которые контролируют частоту сердечных сокращений как в покое, так и при нагрузке. Дигоксин может комбинироваться с этими препаратами, когда частота желудочковых сокращений остается неконтролируемой, или эти препараты непереносимы или противопоказаны. Благодаря своему положительному инотропному эффекту, дигоксин и/или β-блокаторы подходят для контроля частоты у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Дигоксин может использоваться для снижения частоты желудочковых сокращений у пациентов с фибрилляцией предсердий и острым коронарным синдромом или острой сердечной недостаточностью, когда β-блокаторы и дилтиазем/верапамил противопоказаны. У пациентов с сердечной недостаточностью, которые не переносят более высокие дозы β-блокаторов, могут быть добавлены низкие дозы дигоксина для достижения желаемой частоты сердечных сокращений и контроля симптомов. Важно отметить, что как упоминалось ранее, и дронедарон, и амиодарон повышают уровень дигоксина, что потенциально может вызвать токсичность препарата. Дигоксин укорачивает предсердную рефрактерность, неэффективен для кардиоверсии фибрилляции/трепетания предсердий в синусовый ритм или поддержания синусового ритма, и рекомендуется избегать его применения при фибрилляции предсердий с предвозбуждением.

3.6.13 Класс IIe

3.6.13.1 Аденозин

Аденозин является пуриновым нуклеозидом, который взаимодействует с аденозиновыми Gi-белок-сопряженными A₁-рецепторами в клетках миокарда предсердий, синоатриального и атриовентрикулярного узлов. Он активирует ацетилхолин-активируемый калиевый ток, что гиперполяризует мембранный потенциал, замедляет активность водителя ритма синоатриального узла и укорачивает предсердный потенциал действия и рефрактерность. Он также ингибирует забавный натриевый ток и снижает активность аденилатциклазы и внутриклеточный уровень цАМФ, что косвенно ингибирует кальциевый ток L-типа во время симпатической стимуляции. Как следствие, аденозин урежает синусовый ритм и замедляет проведение через атриовентрикулярный узел, а также удлиняет рефрактерность атриовентрикулярного узла, приводя к транзиентной атриовентрикулярной блокаде, ответственной за купирование узловых тахикардий, и устраняет ранние и поздние последеполяризации, индуцированные катехоламинами. Стимуляция аденозиновых Gs-белок-сопряженных A₂-рецепторов в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов приводит к коронарной вазодилатации.

Благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия, внутривенный аденозин является препаратом выбора для быстрого купирования наджелудочковой тахикардии, когда вагусные пробы неэффективны. Он эффективен при лечении синусовой узловой реципрокной тахикардии, триггерной очаговой предсердной тахикардии, атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии и атриовентрикулярной реципрокной тахикардии, обусловленной дополнительными путями проведения. Кроме того, он может быть полезен при некоторых желудочковых и наджелудочковых тахикардиях при врожденных пороках сердца. Аденозин предпочтительнее верапамила или дилтиазема, особенно у пациентов, получающих внутривенные β-блокаторы, или с историей сердечной недостаточности или тяжелой гипотонии, а также у детей. Аденозин также замедляет синусовый ритм, может вызывать синоатриальную блокаду выхода и может купировать синусовую узловую ре-ентри. Как и дигоксин, аденозин вряд ли купирует фибрилляцию или трепетание предсердий, поскольку он укорачивает предсердную рефрактерность, что способствует повторному входу возбуждения. По той же причине он не прерывает макро-re-entry предсердные тахикардии, если контур не вовлекает атриовентрикулярный узел, и не влияет на скорость проведения через систему Гиса-Пуркинье или нормальные дополнительные пути проведения. Однако проведение может быть блокировано в путях с длительным временем проведения или декрементными свойствами проведения. В целом, желудочковая тахикардия не отвечает на аденозин, но аденозин может купировать идиопатическую желудочковую тахикардию из выводного тракта правого желудочка, вызванную опосредованными цАМФ поздними последеполяризациями, и, реже, левовентрикулярную идиопатическую фасцикулярную желудочковую тахикардию. Аденозин может вызывать транзиентные новые аритмии, такие как фибрилляция предсердий, в момент кардиоверсии, поскольку он гетерогенно укорачивает предсердный потенциал действия и рефрактерность и вызывает транзиентную симпатическую стимуляцию через активацию барорефлекса в ответ на гипотонию. Аденозин может приводить к гиперполяризации дремлющих миоцитов легочных вен, увеличивая их возбудимость и автоматизм, и может ускорять предсердные аритмии с предвозбуждением.

3.6.14 Класс IV

3.6.14.1 Верапамил и дилтиазем

Эти препараты блокируют кальциевый ток L-типа в сердце, снижают частоту сердечных сокращений и сократимость миокарда, замедляют проведение и удлиняют рефрактерность в атриовентрикулярном узле. Они также подавляют аномальный автоматизм в деполяризованных клетках и ингибируют триггерную активность, индуцированную ранними последеполяризациями. Однако они не изменяют возбудимость, скорость проведения или рефрактерность в миокарде предсердий или желудочков либо волокнах системы Гиса-Пуркинье, генерирующих натриевые потенциалы действия. Поскольку они могут подавлять активность синусового узла и сократимость миокарда, рекомендуется применять их с осторожностью у пациентов со сниженной функцией левого желудочка или получающих β-блокаторы. Однако влияние на угнетение синусового узла может быть менее выраженным, так как их вазодилатирующий эффект индуцирует рефлекторную симпатическую активацию, противодействующую их прямым кардиальным эффектам. Благодаря угнетающему действию на атриовентрикулярный узел, дилтиазем и верапамил рекомендуются для контроля частоты желудочковых сокращений в покое и при нагрузке у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий. Они могут использоваться отдельно или в комбинации с β-блокаторами или дигоксином. Внутривенные верапамил и дилтиазем часто применяются для урежения частоты желудочковых сокращений в острой ситуации у пациентов без предвозбуждения.

Верапамил и дилтиазем рекомендуются для острого контроля частоты желудочковых сокращений у гемодинамически стабильных пациентов с наджелудочковой тахикардией, включая очаговую или мультифокальную предсердную тахикардию, узкокомплексную тахикардию, неуточненную предсердную тахикардию, трепетание предсердий, макро-re-entry предсердные аритмии, атриовентрикулярную узловую реципрокную тахикардию и атриовентрикулярную реципрокную тахикардию при отсутствии признаков предвозбуждения. Они целесообразны, когда вагусные пробы и аденозин неэффективны. Верапамил и дилтиазем не рекомендуются для кардиоверсии фибрилляции или трепетания предсердий или для поддержания синусового ритма после кардиоверсии, поскольку они укорачивают предсердную рефрактерность, потенциально способствуя повторному входу возбуждения.

Верапамил рекомендуется при идиопатической левожелудочковой фасцикулярной тахикардии, у симптомных пациентов с тахикардией из папиллярных мышц и желудочковой тахикардией из митрального и трикуспидального фиброзных колец. Иногда дилтиазем и верапамил могут подавлять желудочковые аритмии, ассоциированные с ишемией миокарда. При тахикардии типа "пируэт" с короткой инициирующей связью внутривенный верапамил может подавлять и предотвращать электрический шторм или повторные вмешательства имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.

Верапамил и дилтиазем противопоказаны пациентам с гипотонией или сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, гемодинамической нестабильностью или фибрилляцией предсердий с предвозбуждением, так как они могут увеличивать желудочковый ответ. Они также могут вызывать тяжелое гемодинамическое ухудшение у пациентов с ширококомплексной тахикардией неизвестной этиологии.

Наконец, существуют различия между верапамилом и дилтиаземом. Верапамил обладает более выраженными отрицательными инотропными и хронотропными эффектами, что делает его более эффективным при аритмиях, но он с большей вероятностью вызывает брадикардию, усугубляет сердечную недостаточность и приводит к запорам. Он также обладает симпатолитическими свойствами и может облегчать бронхоспазм. Дилтиазем оказывает сбалансированное действие как на гладкую мускулатуру сосудов, так и на сердце, что делает его более подходящим для лечения гипертонии и стенокардии без значительного снижения сердечного выброса. Он, как правило, лучше переносится, с меньшим количеством побочных эффектов, но чаще, чем верапамил, вызывает отеки ног. Он предпочтителен для пациентов, которым требуется более щадящий подход к контролю частоты сердечных сокращений или артериального давления.

3.6.14.2 Бепридил

Этот противостенокардический препарат является многоканальным блокатором и действует внутриклеточно как антагонист кальмодулина, что снижает выброс кальция из саркоплазматического ретикулума и ингибирует ишемией-индуцированное высвобождение катехоламинов. Бепридил удлиняет рефрактерность предсердий и атриовентрикулярного узла, но оказывает незначительное влияние на желудочковую рефрактерность, а также снижает частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление. Бепридил эффективен для кардиоверсии персистирующей фибрилляции предсердий у пациентов без структурного заболевания сердца и с нормальным интервалом QT, а также для блокирования проведения через атриовентрикулярный узел. Он может снижать частоту сердечных сокращений, даже если фибрилляция предсердий сохраняется. Эффективность бепридила в предотвращении рецидивов фибрилляции предсердий считается ограниченной.